Wetenschappers muteren elke DNA-letter van een virus – AI kan het amper volgen

Onderzoekers hebben voor het eerst het complete genoom van een virus letter voor letter gemuteerd en onderzocht wat elke verandering doet. Het gaat om de bacteriofaag phi X174, een simpel virus dat al decennia geldt als modelorganisme in de moleculaire biologie. De resultaten laten zien dat zelfs na vijftig jaar onderzoek een kwart van de schadelijke mutaties nog altijd een raadsel is – en dat AI-modellen die schade proberen te voorspellen, het effect vaak niet goed inschatten.

Bijna 44.000 varianten getest

Het genoom van phi X174 bestaat uit 5.386 DNA-letters (nucleotiden) en codeert voor elf eiwitten. Het was in de jaren zeventig het eerste virus waarvan het complete genoom werd afgelezen, en in de jaren 2000 het eerste dat volledig kunstmatig werd nagemaakt met DNA-synthese. Een team onder leiding van moleculair bioloog Ben Lehner van het Wellcome Sanger Institute in Groot-Brittannië maakte nu ruim 44.000 varianten van het virus, door op elke positie in het genoom alle mogelijke aanpassingen aan te brengen. Dat gebeurde zowel op het niveau van losse DNA-letters als op het niveau van de aminozuren waaruit de virale eiwitten zijn opgebouwd – een methode die bekendstaat als saturatiemutagenese.

Om te meten welke varianten levensvatbaar bleven, lieten de onderzoekers duizenden gemuteerde virussen tachtig minuten lang concurreren in een kweek met de bacterie Escherichia coli, de gastheer die phi X174 normaal infecteert. Varianten die zich succesvol vermenigvuldigden, overleefden het experiment; virussen met een schadelijke mutatie stierven uit. Uit DNA-sequencing bleek dat de helft van alle losse letterveranderingen schadelijk was, en zelfs 60 procent van de aminozuurveranderingen. Dat is een veel hoger percentage dan de onderzoekers hadden verwacht van een virus dat al tientallen jaren in het laboratorium wordt gebruikt en optimaal aan die omstandigheden lijkt te zijn aangepast. Een handvol mutaties maakte het virus zelfs nog iets fitter.

AI-modellen missen de fijne details

Van de schadelijke mutaties kon het team voor ongeveer de helft een verklaring vinden: ze verstoorden bijvoorbeeld de interactie tussen virale eiwitten onderling, of met eiwitten van de gastheerbacterie. Een kwart trof aminozuren diep in de kern van een eiwit, wat waarschijnlijk de structuur van dat eiwit ondermijnt. Voor de rest – honderden mutaties – hebben de onderzoekers geen idee wat er precies misgaat. Ook geavanceerde AI-systemen die zijn ontwikkeld om schadelijke mutaties te herkennen, bijvoorbeeld via technieken voor eiwitstructuurvoorspelling, bleken grote moeite te hebben om de effecten van de veranderingen in phi X174 goed te voorspellen.

Dat is opvallend, omdat phi X174 tot de best bestudeerde biologische systemen ter wereld behoort. Volgens Lehner onderstreept dit vooral dat AI-modellen voor biologie nog altijd afhankelijk zijn van grote hoeveelheden experimentele data om betrouwbaar te worden. De bacteriofaag geldt niet voor niets als icoon in de geschiedenis van de genetica: het was niet alleen het eerste gesequencede en het eerste synthetisch nagemaakte genoom, maar diende recent ook als basis voor de allereerste door AI ontworpen virusgenomen. Juist daarom is de nieuwe studie een test voor hoever kunstmatige intelligentie werkelijk is doorgedrongen in het doorgronden van leven op moleculair niveau.