Modelorganisme
Een modelorganisme is een dier, plant, schimmel of micro-organisme dat wetenschappers gebruiken om iets te leren over het leven in het algemeen, en vaak specifiek over de mens. Het idee is simpel: sommige basisprocessen in cellen en lichamen — hoe DNA wordt afgelezen, hoe een embryo zich ontwikkelt, hoe een zenuwcel een signaal doorgeeft — verlopen in heel veel soorten op vergelijkbare wijze. Als je zo'n proces in een eenvoudig, snel te kweken organisme ontrafelt, snap je vaak meteen iets wezenlijks over hetzelfde proces in een mens.
Denk aan een modelorganisme als een soort testauto voordat je een nieuw automodel in productie neemt: je test remmen, motor en veiligheid eerst op een prototype, niet meteen op de uiteindelijke consument. Bekende “testauto's” in de biologie zijn de bakkersgist, het fruitvliegje, de zebravis, het muisje en een piepklein wormpje genaamd C. elegans. Ze zijn goedkoop, planten zich snel voort en zijn genetisch al decennialang tot in detail in kaart gebracht — wat ze tot de ruggengraat van bijna alle biomedisch onderzoek maakt.
Wat is het precies?
Een organisme wordt pas een “modelorganisme” als de wetenschappelijke gemeenschap er wereldwijd afspraken over maakt: eenzelfde genetische stam, gedeelde databanken en gestandaardiseerde kweekmethoden. Zo weet een laboratorium in Nijmegen precies welke muizenstam een lab in Tokio gebruikt, en kunnen resultaten worden vergeleken.
De belangrijkste stap is het in kaart brengen van het genoom: de volledige set DNA-instructies van het organisme. Van gist (1996) tot de mens (2003) zijn deze genomen postuur voor postuur ontcijferd, meestal te beginnen bij het eenvoudigste organisme. Onderzoekers kunnen daarna genen uitschakelen (een “knock-out”), extra kopieën inbouwen, of met de gen-knipschaar CRISPR-Cas9 gerichte mutaties aanbrengen om te zien wat er verandert in het gedrag, de ontwikkeling of de ziektegevoeligheid van het dier.
Belangrijk is dat een modelorganisme nooit een klein mensje is. Het is een vereenvoudigd systeem waarin één specifiek proces — bijvoorbeeld celdeling, geheugenvorming of orgaanontwikkeling — relatief geïsoleerd bestudeerd kan worden. Pas als de bevindingen daarna in complexere modellen en uiteindelijk in mensen worden getoetst, ontstaat een compleet beeld.
Wat wil men ermee bereiken?
De kern van het veld is dat direct onderzoek aan mensen om ethische, praktische en tijdstechnische redenen vaak onmogelijk is. Je kunt bij een mens niet zomaar een gen uitschakelen om te zien wat er gebeurt, en een mensenleven duurt te lang om ontwikkeling of veroudering snel te bestuderen. Een fruitvliegje leeft ongeveer twee maanden en een muis zo'n twee tot drie jaar — genoeg om meerdere generaties en hele ziekteprocessen binnen een overzienbare onderzoeksperiode te volgen.
Concrete doelen zijn onder meer het ontrafelen van de basisbiologie van kanker, het testen van nieuwe medicijnen voordat ze bij mensen worden geprobeerd, het begrijpen van erfelijke ziekten, en het bestuderen van hoe organen zich vormen tijdens de embryonale ontwikkeling. Ook fundamenteel onderzoek zonder direct medisch doel — simpelweg willen begrijpen hoe het leven werkt — speelt een grote rol; veel medische doorbraken zijn achteraf voortgekomen uit nieuwsgierigheidsgedreven onderzoek aan simpele organismen.
Voorbeelden uit de praktijk
C. elegans, een doorzichtig rondwormpje van een millimeter lang, werd in de jaren zestig door bioloog Sydney Brenner geïntroduceerd als modelorganisme juist omdát het zo simpel is: het heeft precies 959 lichaamscellen, waarvan het lot van elke cel tijdens de ontwikkeling bekend is. Het onderzoek naar geprogrammeerde celdood in deze worm leverde Brenner, Robert Horvitz en John Sulston in 2002 de Nobelprijs voor Geneeskunde op.
De zebravis (Danio rerio) dankt haar populariteit aan doorzichtige embryo's die zich buiten het moederlichaam ontwikkelen, waardoor onderzoekers live kunnen toekijken hoe organen groeien. Grootschalige mutagenese-experimenten in Tübingen (Duitsland) onder leiding van Christiane Nüsslein-Volhard in de jaren negentig legden de basis voor het huidige gebruik van de zebravis in ontwikkelingsbiologie en kankeronderzoek.
Bij de huismuis (Mus musculus) loopt sinds 2011 het International Mouse Phenotyping Consortium, een wereldwijd samenwerkingsverband dat systematisch elk van de ruim twintigduizend muizengenen één voor één uitschakelt om de functie ervan te achterhalen — een project dat naar verwachting nog jaren doorloopt.
Het fruitvliegje (Drosophila melanogaster) leverde in 2017 opnieuw een Nobelprijs op: Jeffrey Hall, Michael Rosbash en Michael Young ontrafelden met dit insect de moleculaire klok die onze dag-nachtritmes aanstuurt.
Een heel ander soort “model” kwam er in 2016, toen het J. Craig Venter Institute in de Verenigde Staten JCVI-syn3.0 presenteerde: een kunstmatig gebouwde bacteriecel met slechts 473 genen, het minimale aantal dat nodig lijkt voor zelfstandig leven. Dit synthetische minimale genoom dient als uiterst vereenvoudigd model om te bestuderen wat leven op zijn meest basale niveau vereist.
Hoe ver is de techniek?
Het gebruik van klassieke modelorganismen is volwassen technologie: de genomen van gist, worm, vlieg, zebravis en muis zijn al één tot twee decennia volledig gesequenced en liggen vrij toegankelijk in openbare databanken. De grote versnelling van de laatste tien jaar komt van CRISPR-Cas9, waarmee onderzoekers vrijwel elk gen in vrijwel elk organisme gericht kunnen aanpassen — iets wat vroeger jaren kostte, gaat nu in weken.
Een belangrijke ontwikkeling is de opkomst van “niet-traditionele” modelorganismen. Omdat CRISPR niet langer afhankelijk is van decennia aan voorbereidend fokwerk, kunnen onderzoekers nu ook soorten als de axolotl (een salamander die ledematen kan regenereren), de killivis (met een levenscyclus van enkele maanden, gebruikt voor verouderingsonderzoek) of zelfs de octopus genetisch bewerken en bestuderen.
Een reëel obstakel blijft de vertaalslag naar de mens: veel kankermedicijnen en ALS-behandelingen die in muizen goed werkten, faalden vervolgens in klinische studies bij mensen. Schattingen over dit zogeheten “translatieprobleem” lopen uiteen, maar meerdere analyses wijzen op faalpercentages van tachtig tot negentig procent bij de overstap van diermodel naar mens. Mede daarom groeit de belangstelling voor aanvullende technieken zoals orgaan-op-een-chip-systemen en organoïden (minimatuurorgaantjes gekweekt uit menselijke stamcellen), die als aanvulling — niet als vervanging — van modelorganismen worden gezien. Ethische overwegingen rond dierproeven, samengevat in het zogeheten 3V-principe (vervanging, vermindering, verfijning), sturen dit onderzoek eveneens.
Wie werken eraan?
In de Verenigde Staten financiert de National Institutes of Health (NIH) een groot deel van het modelorganismenonderzoek en de bijbehorende databanken. The Jackson Laboratory in Maine is wereldwijd de grootste leverancier van gestandaardiseerde labmuizen. Onderzoeksinstellingen als het J. Craig Venter Institute werken aan synthetische minimale genomen.
In Europa spelen de Max Planck Instituten in Duitsland (onder meer het Max Planck Institute for Biology of Ageing in Keulen, gespecialiseerd in de killivis) en het Wellcome Sanger Institute en de Medical Research Council in het Verenigd Koninkrijk een leidende rol. In Nederland doet het Hubrecht Instituut in Utrecht internationaal toonaangevend onderzoek met zebravissen, muizenmodellen en organoïden. In Japan coördineert onderzoeksinstituut RIKEN grootschalig modelorganismenonderzoek, en ook China investeert sinds enkele jaren fors in genoombewerking bij diermodellen.