AI & computing › AI-gestuurde wetenschappelijke ontdekkingen
Lichaam maakt duizenden extra eiwitten die niet in het DNA staan
Israëlische onderzoekers hebben in gezond menselijk weefsel duizenden eiwitvarianten gevonden die niet uit een DNA-mutatie voortkomen, maar uit fouten bij het aflezen van genetische code. Veel van die 'foutieve' eiwitten blijken geen toevallige ruis te zijn: ze komen consequent terug bij meerdere mensen en zitten vaak op functioneel belangrijke plekken in het eiwit. De ontdekking suggereert dat het lichaam een veel grotere voorraad aan eiwitvormen heeft dan het DNA alleen zou doen vermoeden.
Elke cel in het lichaam gebruikt dezelfde blauwdruk: het DNA wordt overgeschreven naar mRNA, en dat mRNA wordt door het ribosoom vertaald naar een eiwit. Die vertaling verloopt normaal gesproken foutloos volgens een vaste code: elk drieletterwoord in het RNA levert precies één aminozuur op. Onderzoekers van het Weizmann Institute of Science in Israël laten in een nieuwe publicatie in Nature zien dat dit proces lang niet zo waterdicht is als gedacht. Ze onderzochten eiwitten uit 29 gezonde menselijke weefsels en vonden bijna 14.000 eiwitvarianten die net iets anders in elkaar zitten dan het bijbehorende gen voorschrijft.
Twee bronnen van variatie
De onderzoekers ontdekten in totaal 13.910 varianten, goed voor 7.215 unieke aminozuurveranderingen, die naast de 'normale' versie van een eiwit in hetzelfde weefsel aanwezig waren. Een deel van die variatie is te verklaren vanuit het proteoom: de volledige verzameling eiwitten die een cel maakt, kan variëren door bekende genetische oorzaken, zoals kleine DNA-verschillen tussen mensen en puntmutaties die in individuele cellen ontstaan. Hoe vaker zo'n genetische variant in de bevolking voorkomt, hoe vaker de bijbehorende eiwitvariant werd aangetroffen — precies zoals verwacht. Maar de onderzoekers vonden ook een tweede, veel minder begrepen bron: eiwitvarianten die niet in het DNA of RNA terug te vinden zijn. Die ontstaan doordat het ribosoom tijdens het vertalen af en toe het verkeerde aminozuur inbouwt, een fenomeen dat bekendstaat als mistranslatie.
Geen ruis, maar een patroon
Het opvallende is dat deze niet-genetische fouten niet willekeurig lijken te zijn. Ze kwamen consistent terug bij meerdere gezonde proefpersonen en doken vaak op precies de plekken op waar een eiwit zijn functie uitoefent. Om te testen of deze afwijkende eiwitten echt bestaan en werken, isoleerden en zuiverden de onderzoekers een aantal van deze varianten in het laboratorium. Ook keken ze naar kankercellijnen die tekort kwamen aan bepaalde aminozuren: onder die stressomstandigheden zagen ze telkens dezelfde, herhaalbare patronen van foutieve eiwitbouw ontstaan. Dat wijst erop dat mistranslatie niet simpelweg willekeurig geknoei is, maar mogelijk een vorm van celregulatie die aan- en uitgezet kan worden.
Meer variatie dan het DNA toestaat
Volgens de onderzoeksgroep, geleid door Vyacheslav Tretyachenko en Yitzhak Pilpel, vormen deze niet-genetische aminozuurvervangingen een aparte route om nieuwe eiwitvormen te verkennen, zonder de beperkingen die de genetische code aan DNA-mutaties oplegt. Een DNA-mutatie is permanent en werkt door in alle nakomelingen van een cel, wat risicovol kan zijn. Een vertaalfout in een los eiwitmolecuul is tijdelijk en reversibel, maar kan de cel toch tijdelijk een nieuwe eigenschap geven. De onderzoekers stellen daarom voor om deze varianten te zien als een nieuwe klasse van functionele eiwitvarianten, naast de bekende genetische variatie. Daarmee blijkt het menselijk lichaam een veel flexibeler en groter eiwitrepertoire te hebben dan alleen het genoom laat zien.
Achtergrond & begrippen
Wat betekent dit voor de toekomst? Deze ontdekking laat zien dat cellen sneller en flexibeler kunnen experimenteren met nieuwe eiwitvormen dan tot nu toe gedacht, zonder het risico van blijvende DNA-mutaties. Dat kan helpen verklaren hoe cellen zich aanpassen aan stress, hoe ziektes als kanker soms onverwacht eiwitgedrag vertonen, en het opent mogelijk nieuwe aanknopingspunten voor medicijnonderzoek en diagnostiek waarbij niet het DNA, maar het eiwit zelf wordt bekeken.
- Proteoom
- De volledige verzameling eiwitten die een cel of weefsel op een bepaald moment aanmaakt.
- mRNA
- Het molecuul dat als tussenstap dient tussen DNA en eiwit: het kopieert de genetische code en brengt die naar het ribosoom.
- Puntmutatie
- Een verandering van één enkele bouwsteen in het DNA, die kan doorwerken in het eiwit dat van dat gen wordt gemaakt.
- Proteogenomica
- Een onderzoeksmethode die genetische data combineert met grootschalige eiwitanalyse om te zien hoe DNA-informatie zich in echte eiwitten vertaalt.
- Proteoform
- De term voor één specifieke moleculaire variant van een eiwit, ook als die net iets afwijkt van de 'standaardversie' die het gen voorschrijft.
- Mistranslatie
- Een fout tijdens de eiwitsynthese waarbij het ribosoom een ander aminozuur inbouwt dan de genetische code eigenlijk voorschrijft.
Bronnen
Dit artikel is met behulp van AI geschreven op basis van bovenstaande bronnen en is geen letterlijke vertaling. Zo werkt onze redactie.
