Kankereiwit BRD4 blijkt DNA rechtstreeks vast te grijpen, ontdekken onderzoekers

Het eiwit BRD4 speelt een sleutelrol bij het aflezen, kopiëren en herstellen van ons DNA. Het eiwit is al langer in beeld als mogelijk doelwit voor kankertherapieën, omdat het in verband wordt gebracht met verschillende vormen van kanker. Toch begrepen wetenschappers niet precies hoe BRD4 zich exact aan onze chromosomen hecht. Een team van Penn State University, onder leiding van moleculair bioloog Song Tan, publiceerde nu nieuw onderzoek in het tijdschrift Molecular Cell dat een verrassend antwoord geeft.

Een blik op de verpakking van DNA
Ons DNA ligt niet los in de celkern, maar is strak opgerold rond kleine eiwitbolletjes, de zogeheten nucleosomen. BRD4 gebruikt speciale structuren, bromodomeinen, om zich aan deze verpakking vast te haken. Tot nu toe dachten wetenschappers dat dit alleen kon wanneer de histoneiwitten in het nucleosoom een chemisch label hadden gekregen, een proces dat histonacetylering heet. Eerdere studies hadden BRD4 echter alleen bekeken in combinatie met een klein stukje van dat gemodificeerde histoneiwit, niet met een compleet nucleosoom.

Verrassende ontdekking met cryo-EM
Om een vollediger beeld te krijgen, gebruikte het team cryo-elektronenmicroscopie, een techniek waarmee moleculen in bevroren toestand tot in atomair detail gefotografeerd kunnen worden. Daaruit bleek dat BRD4 niet alleen aan het gemodificeerde histoneiwit bindt, zoals verwacht, maar ook rechtstreeks contact maakt met het DNA zelf. Deze extra grip zorgt er bovendien voor dat het eiwit een soort platform vormt waarop andere eiwitten kunnen aanhaken, cruciaal voor de vele taken die BRD4 in de cel uitvoert.

Nog opmerkelijker was een vervolgexperiment. De onderzoekers testten of BRD4 zich ook kan hechten aan nucleosomen zonder het chemische label. Tot hun eigen verbazing bond het eiwit zich bijna even goed aan onbewerkte histoneiwitten als aan gemodificeerde. Dit weerspreekt een aanname die decennialang als vaststaand gold binnen dit onderzoeksveld.

Gevolgen voor toekomstig onderzoek
De onderzoekers benadrukken dat nog niet duidelijk is of deze alternatieve bindingswijze ook in levende cellen voorkomt. Als dat zo is, ontstaan er mogelijk nieuwe aangrijpingspunten om de werking van BRD4 te beïnvloeden, wat relevant is voor de ontwikkeling van kankerbehandelingen. BRD4 behoort tot een grotere familie van eiwitten met bromodomeinen, en de nieuwe inzichten in de chromatine-toegankelijkheid die dit eiwit reguleert, kunnen ook licht werpen op het gedrag van verwante eiwitten. Door te kijken naar de volledige single-nucleosome imaging in plaats van losse fragmenten, ontdekten de wetenschappers bovendien dat de manier waarop een eiwit zich aan zijn doelwit hecht, sterk kan afhangen van de biologische context waarin het wordt onderzocht. Dat pleit ervoor om ook andere DNA-bindende eiwitten in hun natuurlijke omgeving te bestuderen, in plaats van in kunstmatig geïsoleerde stukjes. De eiwitconformatie van BRD4 blijkt dus flexibeler dan gedacht, met mogelijk verstrekkende gevolgen voor toekomstig geneesmiddelenonderzoek.