Onderzoekers vinden tweede route waarlangs ziekmakend eiwit TTR uiteenvalt

Transthyretine, afgekort TTR, is een eiwit dat vitamine A en het schildklierhormoon thyroxine door het lichaam vervoert. Bij de ziekte ATTR-amyloïdose valt dit eiwit uiteen en klonteren de losse stukken samen tot schadelijke afzettingen in hart en zenuwstelsel. Het is een van de meest voorkomende vormen van systemische amyloïdose en treft alleen al in de Verenigde Staten tienduizenden mensen.

Het bekende medicijn tafamidis helpt TTR intact te houden en vertraagt zo het uiteenvallen van het eiwit. Onderzoekers van het Scripps Research Institute ontdekten nu dat TTR ook via een tweede, tot dusver onbekende route kan afbreken. Die bevinding is gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift PNAS.

Hoe het eiwit normaal uiteenvalt

TTR bestaat normaal uit vier aan elkaar gekoppelde eenheden. Bij de bekende afbraakroute valt die structuur eerst uiteen in stukken van twee eenheden, die vervolgens verder opsplitsen in losse eenheden. Die losse stukjes kunnen verkeerd vouwen en samenklonteren, wat leidt tot de kenmerkende eiwitophopingen van amyloïdose.

Voor het onderzoek testten de wetenschappers meer dan honderd varianten van het TTR-eiwit. Ze maten hoe snel elke variant uiteenviel bij verschillende concentraties ureum en zuurgraad, en bevestigden hun bevindingen met cryo-elektronenmicroscopie en eerder gepubliceerde röntgenstructuren. Daaruit bleek dat bij sommige varianten het viertallige eiwit ook rechtstreeks in losse eenheden uit elkaar kan vallen, zonder de tussenstap van twee-eenheid-stukken.

Zeldzame mutaties kiezen de sluiproute

Deze alternatieve route komt vooral voor bij TTR-varianten die amyloïdose in de hersenen veroorzaken, en wordt bevorderd door een zure omgeving zoals in lysosomen, de onderdelen van de cel die eiwitten afbreken. Bij de meest voorkomende vormen van TTR-amyloïdose is deze route normaal te traag om een rol te spelen. Maar bepaalde ziekteverwekkende mutaties maken de sluiproute toegankelijker, ook bij de normale zuurgraad van het bloed.

Senior onderzoeker Jeffery Kelly, die meewerkte aan de ontwikkeling van tafamidis, zegt dat vervolgonderzoek moet uitwijzen of deze route kan leiden tot eiwitophoping in het hersenvocht van patiënten met deze zeldzame mutaties, ook als zij het huidige medicijn slikken. Co-auteur Martin Gruebele van de University of Illinois Urbana-Champaign wijst erop dat de route mogelijk is geëvolueerd om TTR normaal af te breken, maar dat dit proces ook nadelige gevolgen kan hebben.

Belang voor eiwitonderzoek

De ontdekking is ook wetenschappelijk opmerkelijk. Dat eiwitten via meerdere routes kunnen ontvouwen was al door theoretici voorspeld, maar was nog niet eerder experimenteel aangetoond voor een eiwit dat uit meerdere subeenheden bestaat, zonder dat de onderzoekers daarvoor mechanische kracht op het eiwit hoefden uit te oefenen. Voor de farmaceutische industrie opent de bevinding een nieuwe invalshoek om medicijnen te ontwikkelen die gericht zijn op specifieke afbraakroutes van amyloïdose-eiwitten.