Google berekent met AI het effect van elke mogelijke DNA-mutatie

Het menselijk genoom bestaat uit ongeveer drie miljard DNA-letters. Op elke plek kunnen drie andere letters staan dan de letter die er in het referentiegenoom nu staat. Google liet zijn AI-systeem AlphaGenome al die negen miljard varianten doorrekenen en publiceerde de uitkomsten in AlphaGenome Atlas, een vrij doorzoekbare database.

Het probleem met niet-coderend DNA

Minder dan drie procent van ons DNA codeert voor eiwitten. De rest bestaat uit niet-coderend DNA: stukken erfelijk materiaal die geen eiwitten maken, maar wel bepalen wanneer en waar genen worden afgelezen. Een deel daarvan is functioneel belangrijk, bijvoorbeeld als schakelaar voor genactiviteit. Een groot deel is echter overblijfsel van oude virusinfecties en andere moleculaire ballast, zonder duidelijke functie. Voor biologen is het al decennia lastig om te bepalen welk stukje niet-coderend DNA wél belangrijk is en welk stukje niet, omdat de eiwitten die aan DNA binden zich niet star aan één vaste plek houden en per celtype verschillen.

Negen miljard varianten doorgerekend

AlphaGenome is een genoommodel: een AI-systeem dat leert voorspellen hoe een DNA-sequentie zich gedraagt, op basis van kenmerken als genexpressie, chromatine-toegankelijkheid, histonmodificaties en transcriptiefactorbinding. Door voor elke basenpositie in het referentiegenoom alle drie mogelijke alternatieve letters in te voeren, ontstaat een soort naslagwerk: voor bijna elke denkbare mutatie is meteen een voorspelling beschikbaar in plaats van dat onderzoekers die zelf moeten laten berekenen. Zo'n voorspelling functioneert als een variant impact score, die aangeeft hoe waarschijnlijk het is dat een verandering gevolgen heeft.

Nog geen doorbraak, wel een hulpmiddel

Belangrijk is de nuance dat vrijwel niemand het exacte referentiegenoom heeft dat Google als basis gebruikte; ieder mens wijkt op miljoenen plekken af. Slechts een klein deel van de negen miljard doorgerekende varianten komt dus daadwerkelijk voor én heeft functionele betekenis. Het nut zit vooral in twee dingen: onderzoekers die een mutatie tegenkomen in patiëntgegevens kunnen meteen een inschatting krijgen van de mogelijke impact, en wetenschappers kunnen het hele genoom doorzoeken op varianten met een bepaald soort effect. Critici wijzen er wel op dat veel van deze informatie ook al af te leiden was uit ENCODE, de bestaande dataset waarmee AlphaGenome deels is getraind. De echte meerwaarde moet nog blijken: kan het model ook betrouwbare voorspellingen doen voor DNA waarvoor geen trainingsdata bestaat, zoals het genoom van de Neanderthaler of celtypes die nog nooit zijn onderzocht? Dat is voorlopig nog niet aangetoond.