Google DeepMind brengt effect van 9 miljard DNA-mutaties in kaart

Ons DNA bestaat uit ongeveer drie miljard letters, en op elke positie kan een letter in theorie op drie manieren veranderen. Dat levert grofweg 9 miljard mogelijke eenletter-mutaties op in het menselijk genoom. Elk van die veranderingen apart in het laboratorium testen is onbegonnen werk. Google DeepMind presenteert nu een oplossing: AlphaGenome Atlas, een genoommodel dat voor al die miljarden varianten alvast heeft berekend wat de mogelijke moleculaire gevolgen zijn.

Van los model naar doorzoekbare atlas

AlphaGenome Atlas bouwt voort op AlphaGenome, een AI-model dat DeepMind eerder ontwikkelde om te voorspellen hoe een DNA-variant het gedrag van een cel beïnvloedt. Dat model werkte al goed voor het checken van één variant tegelijk, maar onderzoekers wilden een totaaloverzicht van het hele genoom. Daarom heeft DeepMind de voorspellingen van AlphaGenome nu voor alle mogelijke varianten vooraf laten berekenen en gebundeld in een gratis doorzoekbare website. Voor elke variant berekent het model gemiddeld zo'n 27.000 aparte voorspellingen, verspreid over honderden celtypes en weefsels. Het resultaat is een dataset van 1 petabyte, meer dan dertig keer zo groot als de AlphaFold-database die DeepMind eerder maakte voor de vorm van eiwitten. Net als bij eiwitstructuurvoorspelling destijds, hoopt DeepMind dat onderzoekers zonder programmeerervaring de atlas kunnen gebruiken via een overzichtelijke website.

Eén score voor elke mutatie

Om al die data behapbaar te maken, introduceert DeepMind ook de AlphaGenome Variant Impact-score, afgekort AVI. Die score vat de voorspelde impact van een variant samen in één getal, zodat onderzoekers snel kunnen zien welke mutaties de moeite van verder onderzoek waard zijn. De AVI-score combineert AlphaGenome met AlphaMissense, een ander DeepMind-model dat inschat hoe een variant een eiwit verandert, en met twee maatstaven voor hoe onveranderd een DNA-plek door de evolutie heen is gebleven. In totaal steunt de AVI-score op 18 kenmerken, tegenover meer dan 150 bij het gangbare vergelijkingsprogramma CADD. Omdat van vrijwel geen enkele variant met zekerheid bekend is of die schadelijk is, trainde DeepMind het model met een indirecte aanname: zeldzame varianten gelden als vermoedelijk schadelijk en veelvoorkomende als vermoedelijk onschadelijk, omdat schadelijke mutaties zich minder ver door de generaties heen verspreiden. Bijzonder is dat de score ook werkt voor het zogeheten niet-coderende DNA: het overgrote deel van ons genoom, dat geen directe bouwtekening voor eiwitten bevat maar wel bepaalt welke genen aan- of uitstaan. Juist in dat gebied liggen veel varianten die met ziektes en eigenschappen samenhangen, maar die tot nu toe lastig te interpreteren waren. Uit de voorspellingen destilleerde het onderzoeksteam bovendien 2.601 terugkerende korte DNA-patronen: de 'woorden' van het genoom waarmee regulerende eiwitten zich aan DNA hechten.

Van zeldzame ziekte tot lichaamsgewicht

Externe onderzoekers hebben de atlas al in de praktijk getest. Bij het Broad Institute gebruikten wetenschappers de AVI-score om binnen de GREGoR-samenwerking een over het hoofd geziene variant op te sporen in het gen DNM1, dat gekoppeld is aan een ernstige vorm van epilepsie. De AI-voorspelling liet zien dat de mutatie een verkeerde splitsingsplek in het gen aanmaakt, waardoor het eiwit met 13 bouwstenen wordt verlengd — maar alleen in de genversie die uitsluitend in de hersenen wordt afgelezen, wat verklaart waarom eerdere tests op bloedmonsters niets hadden gevonden. Laboratoriumtests bevestigden de voorspelling. Bij een terugblik op eerder opgeloste GREGoR-zaken stond de ziekteveroorzakende variant in 29,5 procent van de gevallen bij de top 50 kandidaten die de AVI-score aanwees, tegenover 12,5 procent bij het gangbare programma CADD. Een onderzoeker van de universiteit van Exeter gebruikte de atlas op DNA-data van meer dan 54.000 deelnemers aan de Britse UK Biobank en vond daarmee 22 procent meer verbanden tussen zeldzame, niet-coderende varianten en lichaamskenmerken dan voorheen mogelijk was, onder meer rond lichaamsgewicht en de hoeveelheid van bepaalde eiwitten in het bloed.

DeepMind benadrukt dat de atlas en de AVI-score onderzoeksinstrumenten zijn en geen pasklare diagnose leveren: het model kent niet elk celtype en mist effecten die via de hoeveelheid van andere regulerende eiwitten verlopen. De atlas is voor niet-commercieel gebruik gratis beschikbaar via een webportaal, een API en als vaardigheid in Google Antigravity; een commerciële versie via Google Cloud moet nog volgen.