Google DeepMind maakt atlas van elke mogelijke DNA-mutatie

Het menselijk genoom bestaat uit ongeveer negen miljard mogelijke letterwisselingen. Elke wisseling apart testen in een laboratorium is onbegonnen werk. Toch bepalen precies die kleine veranderingen vaak of iemand een hoger risico loopt op kanker, dementie of hart- en vaatziekten. Google DeepMind presenteert nu een oplossing: de AlphaGenome Atlas, een gratis doorzoekbare database die voor vrijwel elke DNA-letterwisseling een voorspelling geeft van het biologische effect.

De atlas is gebouwd op AlphaGenome, de AI die DeepMind vorig jaar lanceerde. Duizenden onderzoekers gebruikten dat model al, maar alleen via een programmeerinterface (API). Dat vereiste coderervaring en hield veel wetenschappers buiten de deur. Met de nieuwe atlas is die drempel weg: iedereen kan via een webportal opzoeken wat een specifieke niet-coderend DNA-variant vermoedelijk doet in een bepaald weefsel. "Dit is de eerste keer dat elke onderzoeker ter wereld toegang heeft tot een volledige kaart van het menselijk genoom en zijn varianten door simpelweg een browser te openen", zegt Pushmeet Kohli, vicepresident wetenschap bij DeepMind.

Het duistere deel van ons DNA

Slechts twee procent van ons DNA codeert daadwerkelijk voor eiwitten. De rest werd lange tijd afgedaan als 'rommel-DNA', maar blijkt cruciaal voor het aan- en uitzetten van genen. Sommige regelstukjes liggen duizenden letters verwijderd van het gen dat ze beïnvloeden, wat ze lastig te doorgronden maakt. DeepMind traint hiervoor een genoommodel dat in drie stappen werkt: eerst herkent het korte patronen in de DNA-code, vervolgens koppelt het die aan informatie verderop in de streng, en tot slot vertaalt het die patronen naar een voorspelling van het biologische effect, tot op het niveau van specifiek weefsel.

Om de atlas te bouwen berekende het team alle drie mogelijke wisselingen op elke DNA-positie — bijvoorbeeld een A die verandert in T, C of G — wat resulteerde in ruim een petabyte aan data. Omdat het bij miljarden mogelijke varianten onbegonnen werk is om ze allemaal te doorzoeken, ontwikkelde DeepMind ook een rangschikkingsmethode: de AlphaGenome Variant Impact Score (AVI). Die combineert AlphaGenome met AlphaMissense, een model dat mutaties in eiwitcoderende gebieden beoordeelt, om onschuldige varianten te scheiden van verdachte.

Van zeldzame ziektes tot lichaamslengte

Het Broad Institute gebruikte de score al om een niet-coderende DNA-variant op te sporen die mogelijk bijdraagt aan ernstige epilepsie. Volgens onderzoeksleider Žiga Avsec is dat precies waar de atlas voor bedoeld is: een startpunt om 'de speld in de hooiberg' te vinden, vooral voor onderzoekers naar zeldzame ziektes die zelf niet de rekenkracht hebben om AlphaGenome te draaien. Ook kan de atlas helpen om onbegrepen DNA-motieven te koppelen aan grote gezondheidsdatabanken zoals de UK Biobank, om zo processen achter lichaamslengte en andere complexe eigenschappen te ontrafelen.

DeepMind benadrukt dat de atlas experimenten in het lab niet vervangt en, anders dan het Nobelprijswinnende eiwitvouwing-model AlphaFold, nog aan nauwkeurigheid moet winnen. Toch is het een belangrijk hulpmiddel voor wetenschappers die zoeken naar de genetische oorzaken van ziekte, en mogelijk een opstap naar gerichtere gentherapieën.