Morfogeen gen: het DNA dat vorm geeft aan leven
Een morfogeen gen is een stukje DNA dat de bouwtekening bevat voor een morfogeen: een signaalstof die cellen in een ontwikkelend embryo vertelt wat ze moeten worden en waar ze moeten zitten. Zonder deze genen zou een bevruchte eicel nooit uitgroeien tot een wezen met een kop aan de ene kant en een staart aan de andere, met armen op de juiste plek en organen die netjes op hun plaats liggen. Morfogenen zijn de onzichtbare regisseurs achter die ordening.
Een handige analogie: stel je een fles parfum voor die in het midden van een kamer wordt opengedraaid. Vlakbij de fles ruik je de geur sterk, verder weg zwakker, en helemaal aan de andere kant van de kamer ruik je bijna niets. Cellen in een embryo 'ruiken' op vergelijkbare wijze de concentratie van een morfogeen. Cellen dichtbij de bron krijgen een hoge dosis en worden bijvoorbeeld hersenweefsel, cellen verder weg krijgen een lagere dosis en worden ruggenmerg of huid. Eén stof, verschillende concentraties, verschillende opdrachten aan de cel.
Wat is het precies?
Het proces begint bij een gen dat wordt afgelezen (tot expressie gebracht) in een klein groepje cellen. Dat gen codeert voor een eiwit dat de cel naar buiten uitscheidt. Dit eiwit is het morfogeen. Het verspreidt zich vervolgens door het weefsel, meestal door simpele diffusie, waardoor er een concentratiegradiënt ontstaat: hoog bij de bron, geleidelijk aflopend naarmate je verder weg komt.
Omliggende cellen hebben op hun oppervlak receptoren die deze stof herkennen. Hoeveel van het morfogeen een cel binnenkrijgt, bepaalt welke genen in die cel worden aan- of uitgezet. Bij een concentratie boven een bepaalde drempelwaarde wordt gen A geactiveerd, bij een lagere drempel gen B, en onder een derde drempel gebeurt er niets bijzonders. Zo ontstaat uit één geleidelijke gradiënt een scherp onderverdeeld patroon van celtypen.
Dit basisidee heet het Franse-vlagmodel, genoemd naar de bioloog Lewis Wolpert die het in 1969 voorstelde: net als bij de Franse vlag, met drie scherp gescheiden kleurvlakken die ontstaan uit een geleidelijk signaal. Bekende morfogenen die op deze manier werken zijn Sonic Hedgehog (vernoemd naar het videogamepersonage), BMP (bone morphogenetic protein), Wnt-eiwitten en retinoïnezuur, een stof die ook verwant is aan vitamine A.
Een verwant maar net iets ander mechanisme is dat van wiskundige Alan Turing, die in 1952 liet zien hoe twee stoffen die elkaar afremmen en versterken spontaan herhalende patronen kunnen opwekken, zoals de strepen van een zebra of de vlekken van een luipaard, zonder dat er een vaste 'bron' nodig is. Turing-patronen en morfogeengradiënten worden in de biologie vaak in combinatie bestudeerd.
Wat wil men ermee bereiken?
Onderzoekers bestuderen morfogeen genen om drie hoofdredenen. Ten eerste, fundamenteel begrip: hoe weet een cel wat hij moet worden? Fouten in morfogeensignalering liggen aan de basis van aangeboren afwijkingen, zoals te weinig of te veel vingers, of ernstiger vormen zoals holoprosencefalie, waarbij de hersenen zich niet goed in twee helften splitsen.
Ten tweede speelt dit onderzoek een rol in de regeneratieve geneeskunde. Als je begrijpt welke morfogenen stamcellen aansturen om een lever, darm of nier te vormen, kun je in het laboratorium diezelfde signalen nabootsen om miniatuurorgaantjes te kweken, zogeheten organoïden. Dat is nuttig voor het testen van medicijnen, het bestuderen van ziekten, en op termijn misschien voor transplantatieweefsel.
Ten derde is er de jongere tak van de synthetische biologie: onderzoekers proberen kunstmatige morfogeencircuits te bouwen, waarbij cellen zelf worden geprogrammeerd om signalen te maken, te herkennen en daarop te reageren. Het doel is cellen zo ver te krijgen dat ze zichzelf organiseren tot een gewenste vorm, zoals een architect die geen bouwvakkers meer aanstuurt maar bakstenen ontwerpt die zichzelf tot een huis stapelen. Dit is nog grotendeels experimenteel werk in kweekschaaltjes.
Voorbeelden uit de praktijk
Het Franse-vlagmodel (Lewis Wolpert, 1969) vormt nog steeds de theoretische basis van het vakgebied en wordt in vrijwel elk leerboek ontwikkelingsbiologie behandeld.
Sonic Hedgehog in de kippenpoot (jaren negentig): onderzoekers als Cliff Tabin (Harvard) klasseerden dit gen in 1993 en toonden aan dat het de positie van vingers en tenen bepaalt. Dit werk verklaarde ook waarom mutaties in het menselijke SHH-gen tot ernstige aangeboren afwijkingen leiden.
Organoïden met morfogeencocktails, Hubrecht Instituut (Utrecht, vanaf 2009): de groep van Hans Clevers ontwikkelde een kweekmedium met onder meer Wnt, R-spondine en Noggin (bekend als 'WRN-medium') waarmee darmstamcellen uitgroeien tot mini-darmpjes. Deze techniek ligt aan de basis van een hele organoïde-industrie.
Synthetische morfogeencircuits, Wendell Lim-lab (UCSF, Cell, 2018): met kunstmatige synNotch-receptoren lieten onderzoekers cellen elkaar signalen sturen die leken op natuurlijke morfogeengradiënten, waardoor de cellen zichzelf organiseerden tot bolvormige of gelaagde structuren. Dit was een van de eerste keren dat 'zelforganisatie' met ontworpen, niet-natuurlijke circuits werd aangetoond.
Gastruloïden en embryomodellen (Cambridge, later Barcelona, vanaf circa 2018): de groep van Alfonso Martinez Arias gebruikte muizen- en later menselijke stamcellen die, gestuurd door morfogenen als Wnt en Nodal, spontaan structuren vormen die lijken op een vroeg embryo. Dit soort modellen blijft omstreden vanwege ethische vragen, maar is waardevol om vroege ontwikkeling te bestuderen zonder echte embryo's te gebruiken.
Hoe ver is de techniek?
De basiswetenschap achter morfogenen is stevig onderbouwd; het gaat om decennia aan onderzoek met duizenden publicaties. Op dat fundamentele niveau is er weinig onzekerheid meer over de hoofdlijnen van het proces.
Waar het nog echt vroeg dag is, is bij het kunstmatig namaken en aansturen van deze processen voor toepassingen. Organoïden zijn inmiddels routine in laboratoria, maar blijven meestal klein (millimeters) en missen bijvoorbeeld bloedvaten, wat groei naar de omvang van een functioneel orgaan tegenhoudt. Synthetische morfogeencircuits zoals die van het Lim-lab werken in kweekschaaltjes, maar het overzetten naar complexe, driedimensionale weefsels met de juiste vorm en functie is nog verre van opgelost.
Een complicerende factor is dat morfogeengradiënten in een levend lichaam beïnvloed worden door talloze variabelen: afbraaksnelheid van de stof, de structuur van het omliggende weefsel, terugkoppelingslussen en interactie met andere signaalstoffen. Die complexiteit exact naspelen in het lab blijkt lastiger dan het in eerste instantie klinkt.
Iets verder gevorderd is de medische toepassing op moleculair niveau: geneesmiddelen die aangrijpen op morfogeenroutes zijn al in gebruik, zoals hedgehog-remmers (bijvoorbeeld vismodegib) tegen bepaalde vormen van huidkanker waarbij deze signaalroute abnormaal actief is. Dat is echter iets anders dan het bouwen van nieuwe weefsels of organen.
Wie werken eraan?
Nederland speelt internationaal een prominente rol via het Hubrecht Instituut in Utrecht, wereldwijd toonaangevend op het gebied van organoïden en stamceltechnologie. Elders in de academische wereld zijn onder meer UCSF (Wendell Lim en het Center for Cellular Construction) in de Verenigde Staten, Harvard Medical School, het European Molecular Biology Laboratory (EMBL) in Duitsland en verschillende Britse en Spaanse universiteiten actief in dit veld.
Op de farmaceutische kant ontwikkelen bedrijven als Genentech/Roche medicijnen die morfogeensignaalroutes beïnvloeden. Daarnaast groeit een kleinere groep biotech-startups die zich richten op organoïden en weefselengineering, vaak voortgekomen uit academische groepen.
Financiering komt doorgaans van nationale en Europese onderzoeksfondsen, zoals het Nederlandse NWO, de Europese Onderzoeksraad (ERC) en de Amerikaanse National Institutes of Health (NIH), aangezien dit vooral fundamenteel en pre-klinisch onderzoek betreft met een lange horizon naar toepassing.