Mitochondriale disfunctie: als de energiefabriekjes van de cel haperen
Elke cel in je lichaam heeft kleine energiefabriekjes nodig om te kunnen functioneren: de mitochondriën. Ze zetten voedingsstoffen en zuurstof om in bruikbare energie, in de vorm van een molecuul genaamd ATP (adenosinetrifosfaat). Mitochondriale disfunctie betekent dat deze fabriekjes niet goed meer werken: ze leveren te weinig energie, of ze produceren daarbij schadelijke afvalstoffen die de cel verder beschadigen. Je kunt het vergelijken met een oude elektriciteitscentrale die steeds minder stroom levert terwijl de rook uit de schoorstenen juist toeneemt.
Dit probleem speelt op twee heel verschillende niveaus. Bij zeldzame, aangeboren mitochondriale ziekten is er vanaf de geboorte een genetisch defect dat de energieproductie ernstig verstoort, met vaak zware gevolgen voor energie-intensieve organen zoals hersenen, spieren en hart. Bij veel gewonere aandoeningen, van diabetes type 2 tot de ziekte van Parkinson en gewoon het verouderingsproces, raken mitochondriën in de loop van het leven geleidelijk minder efficiënt. Onderzoekers proberen dit tweede, sluipende proces steeds beter te begrijpen en te vertragen, omdat het mogelijk aan de basis ligt van veel ouderdomsklachten.
Wat is het precies?
Mitochondriën zijn organellen: gespecialiseerde onderdeeltjes binnen een cel, vergelijkbaar met organen in een lichaam. Een cel kan er honderden tot duizenden bevatten, afhankelijk van hoeveel energie ze nodig heeft. Spiercellen en hersencellen, die veel energie verbruiken, zitten er vol mee.
Binnen in de mitochondriën vindt een proces plaats dat oxidatieve fosforylering heet. Via een reeks eiwitcomplexen, de elektronentransportketen genoemd, worden elektronen uit voedingsstoffen stapsgewijs doorgegeven, met zuurstof als eindstation. De energie die daarbij vrijkomt, wordt gebruikt om ATP te maken, de universele 'energiemunt' van de cel. Bij disfunctie hapert een of meer schakels in deze keten.
Twee dingen gaan dan mis. Ten eerste daalt de ATP-productie, waardoor cellen energie tekortkomen. Ten tweede lekken er vaker reactieve zuurstofverbindingen weg, ook wel vrije radicalen genoemd. Dit zijn agressieve moleculen die eiwitten, vetten en zelfs het DNA van de mitochondriën zelf kunnen beschadigen. Mitochondriën hebben namelijk hun eigen, kleine hoeveelheid DNA, los van het DNA in de celkern, en dit mitochondriaal DNA wordt vrijwel uitsluitend van de moeder geërfd.
Cellen hebben een opruimsysteem om beschadigde mitochondriën te verwijderen, mitofagie genoemd (een samentrekking van 'mitochondrie' en 'autofagie', letterlijk 'zelfvertering'). Met het ouder worden, of bij bepaalde ziekten, werkt dit opruimsysteem minder goed, waardoor beschadigde mitochondriën zich opstapelen in plaats van vervangen te worden door nieuwe.
Wat wil men ermee bereiken?
Onderzoekers naar mitochondriale disfunctie hebben grofweg twee doelen. Het eerste is het helpen van patiënten met een aangeboren mitochondriale ziekte, een groep zeldzame genetische aandoeningen die naar schatting bij ruwweg 1 op de 5.000 mensen voorkomt. Voorbeelden zijn het MELAS-syndroom (met spierzwakte, gehoorverlies en beroerte-achtige episodes), het syndroom van Leigh (een ernstige hersenaandoening bij jonge kinderen) en het syndroom van Barth (dat vooral het hart treft). Voor deze ziekten bestaat vrijwel geen genezende behandeling; de zorg is nu grotendeels symptoombestrijding, aangevuld met vitamines en cofactoren zoals coënzym Q10, waarvan het bewijs voor werkzaamheid beperkt is.
Het tweede, veel bredere doel is het tegengaan van de geleidelijke achteruitgang van mitochondriën die samenhangt met veroudering en met veelvoorkomende ziekten. Verminderde mitochondriale functie wordt in verband gebracht met de ziekte van Parkinson, de ziekte van Alzheimer, hartfalen, diabetes type 2 en algemene ouderdomszwakte (frailty). Als je mitochondriën gezonder kunt houden of het opruimsysteem kunt stimuleren, is de hoop dat spieren sterker blijven, organen langer goed functioneren en het risico op leeftijdsgebonden ziekten daalt. Dit onderzoek raakt daarmee aan het bredere veld van 'longevity' of gezonde veroudering, al is het belangrijk te benadrukken dat een langer leven op zich niet het primaire doel is van de meeste medische onderzoekers in dit veld; het gaat vooral om gezondere jaren.
Voorbeelden uit de praktijk
Een aantal concrete onderzoekslijnen laat zien hoe dit veld zich vertaalt naar de praktijk.
Elamipretide, ontwikkeld door het Amerikaanse bedrijf Stealth BioTherapeutics, is een stofje dat zich hecht aan cardiolipine, een vetmolecuul in het binnenmembraan van mitochondriën dat cruciaal is voor een goed werkende elektronentransportketen. Het middel werd getest bij patiënten met het syndroom van Barth en bij primaire mitochondriale myopathie (spierziekte). De resultaten waren wisselend: sommige klinische studies lieten verbetering zien in bijvoorbeeld loopafstand, maar de Amerikaanse geneesmiddelenautoriteit FDA heeft de goedkeuringsaanvraag voor Barth-syndroom niet zonder meer geaccepteerd en om aanvullende gegevens gevraagd. Het traject illustreert hoe moeilijk het is om mitochondriale behandelingen daadwerkelijk goedgekeurd te krijgen.
Urolithin A, vermarkt onder de naam Mitopure door het Zwitserse bedrijf Amazentis (voortgekomen uit onderzoek aan de EPFL in Lausanne), is een stof die door darmbacteriën wordt gemaakt uit stoffen in granaatappels en walnoten. Onderzoek suggereert dat het de mitofagie stimuleert. In humane studies bij ouderen zijn matige verbeteringen gemeten in spieruithoudingsvermogen; het middel is inmiddels ook als voedingssupplement op de markt, wat vooruitloopt op definitief bewijs voor gezondheidswinst op de lange termijn.
Mitochondriale vervangingstherapie (ook wel de 'drie-ouder-techniek' genoemd) is een IVF-techniek waarbij het kern-DNA van de wensmoeder wordt overgebracht in een eicel van een donor met gezonde mitochondriën, om te voorkomen dat een kind een ernstige mitochondriale ziekte erft. Het Verenigd Koninkrijk paste de wet in 2015 aan om dit onder strikte voorwaarden toe te staan, en de eerste met deze techniek geboren baby's in Britse klinieken zijn de afgelopen jaren gemeld. Eerder, in 2016, maakte een Amerikaanse arts wereldnieuws door de techniek toe te passen in Mexico, omdat dit in de Verenigde Staten zelf niet was toegestaan. De methode blijft ethisch en juridisch omstreden en is wereldwijd slechts in enkele landen toegestaan.
NAD+-precursoren zoals nicotinamide riboside (NR, verkocht onder merknamen als Niagen door ChromaDex) en nicotinamide mononucleotide (NMN) zijn stoffen die het lichaam helpt om NAD+ aan te maken, een molecuul dat mitochondriën nodig hebben voor hun stofwisseling en dat daalt naarmate we ouder worden. Diverse humane studies laten zien dat NAD+-spiegels inderdaad stijgen na inname, maar overtuigend bewijs voor concrete gezondheidswinst bij mensen ontbreekt vooralsnog grotendeels; het gebied kent veel commerciële hype die vooruitloopt op de wetenschap.
Hoe ver is de techniek?
Voor de zeldzame, aangeboren mitochondriale ziekten geldt dat de diagnostiek de afgelopen twintig jaar sterk is verbeterd dankzij goedkopere DNA-sequencing, waardoor patiënten sneller een genetische diagnose krijgen. Genezende behandelingen zijn echter nog schaars; de meeste therapieën richten zich op het verlichten van symptomen.
Voor de bredere, aan veroudering gerelateerde mitochondriale disfunctie staat het onderzoek nog relatief vroeg. Er lopen tientallen klinische studies naar stoffen die mitochondriën zouden moeten ondersteunen of het opruimsysteem stimuleren, maar veel daarvan tonen tot nu toe bescheiden of wisselende effecten. Een belangrijk obstakel is dat resultaten bij muizen (waar effecten vaak indrukwekkend zijn) zich lang niet altijd vertalen naar mensen, onder meer omdat muizen een veel kortere levensduur en andere stofwisseling hebben. Ook is het lastig om mitochondriale functie bij mensen op een eenvoudige, betrouwbare manier te meten buiten het laboratorium, wat het bewijzen van effectiviteit bemoeilijkt.
Mitochondriale vervangingstherapie is technisch al mogelijk en toegepast, maar blijft wettelijk in de meeste landen verboden of niet gereguleerd, en de lange-termijngevolgen voor de geboren kinderen worden nog gevolgd.
Wie werken eraan?
Nederland speelt internationaal een prominente rol via het Radboudumc in Nijmegen, dat een van de grootste centra voor mitochondriale geneeskunde in Europa huisvest en al decennialang onderzoek doet naar diagnose en behandeling van mitochondriale ziekten bij kinderen en volwassenen.
In de Verenigde Staten en het Verenigd Koninkrijk zijn universiteiten en onderzoeksinstituten actief op het gebied van veroudering en mitochondriën, waaronder het Buck Institute for Research on Aging in Californië en onderzoeksgroepen aan onder meer Newcastle University, die een voortrekkersrol speelde bij mitochondriale vervangingstherapie.
Op de commerciële kant ontwikkelen bedrijven als Stealth BioTherapeutics (elamipretide), Amazentis (urolithin A) en ChromaDex (NAD+-precursoren) middelen die inspelen op mitochondriale gezondheid, vaak in samenwerking met academische onderzoeksgroepen zoals aan de EPFL in Zwitserland. Patiëntenorganisaties zoals de United Mitochondrial Disease Foundation spelen daarnaast een belangrijke rol bij het bijeenbrengen van patiënten, financiering en onderzoek.