Metabolomica: de chemische momentopname van het leven
Metabolomica is de wetenschap die alle kleine chemische stofjes in een cel, weefsel of lichaamsvloeistof in kaart probeert te brengen. Die stofjes heten metabolieten: suikers, vetzuren, aminozuren, hormonen, afvalstoffen en duizenden andere moleculen die ontstaan als resultaat van de stofwisseling. Samen vormen ze het "metaboloom": een chemische foto van wat er op dit moment in een organisme gebeurt.
Een analogie maakt het concreet. Het DNA van iemand is te vergelijken met een receptenboek: het vertelt wat er in theorie allemaal gemaakt kán worden. De metabolieten zijn de gerechten die daadwerkelijk op tafel staan, met de geuren, kleuren en bijproducten van dat moment. Twee mensen met hetzelfde receptenboek kunnen totaal verschillende maaltijden serveren, afhankelijk van wat ze eten, hoeveel ze bewegen of welke ziekte ze onder de leden hebben. Metabolomica kijkt naar die maaltijd, niet naar het boek.
Wat is het precies?
Onderzoekers nemen eerst een biologisch monster: bloed, urine, speeksel, weefsel of bijvoorbeeld plantensap. Dat monster bevat duizenden verschillende metabolieten door elkaar, vaak in piepkleine hoeveelheden.
Om die stofjes te scheiden en te identificeren, gebruiken laboratoria vooral twee soorten apparatuur. De eerste is massaspectrometrie (MS), vaak gecombineerd met chromatografie: een techniek die moleculen eerst uit elkaar trekt op basis van hun chemische eigenschappen (vloeistofchromatografie of LC, of gaschromatografie of GC) en ze daarna weegt tot op het atoom nauwkeurig. Uit dat gewicht en fragmentatiepatroon valt af te leiden om welke stof het gaat.
De tweede techniek is kernspinresonantie (NMR, van nuclear magnetic resonance), dezelfde natuurkunde die ook in een MRI-scanner wordt gebruikt. NMR is iets minder gevoelig dan massaspectrometrie, maar wel goed reproduceerbaar en geschikt om grote aantallen monsters snel en consistent te meten.
Er zijn twee onderzoeksstrategieën. Bij "gerichte" (targeted) metabolomica meet men een vooraf gekozen lijstje bekende stoffen, bijvoorbeeld cholesterolwaarden of aminozuren. Bij "ongerichte" (untargeted) metabolomica probeert men zoveel mogelijk stoffen tegelijk te registreren, ook onbekende, om vervolgens met statistiek en software uit te zoeken welke patronen opvallen. Die laatste aanpak levert enorme databestanden op die alleen met bioinformatica te ontrafelen zijn.
Wat wil men ermee bereiken?
Het DNA van een persoon verandert nauwelijks gedurende het leven, maar het metaboloom verandert voortdurend: door voeding, slaap, stress, medicijnen, leeftijd en ziekte. Juist daarom hopen onderzoekers dat metabolomica dichter bij de daadwerkelijke gezondheidstoestand van iemand komt dan genetische informatie alleen.
Een belangrijk doel is het vinden van biomarkers: meetbare stofjes die vroeg kunnen waarschuwen voor een ziekte, nog voordat iemand symptomen heeft. Denk aan afwijkende vetprofielen in bloed die samenhangen met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten, of veranderde metabolieten bij bepaalde vormen van kanker.
Daarnaast wordt metabolomica gebruikt om te begrijpen hoe medicijnen precies werken en welke bijwerkingen ze veroorzaken, in de landbouw om de smaak en voedingswaarde van gewassen te verbeteren, en in de basiswetenschap om stofwisselingsprocessen te doorgronden die nog niet volledig bekend zijn. Samen met genomica (DNA), transcriptomica (RNA) en proteomica (eiwitten) vormt metabolomica een van de lagen van wat onderzoekers "multi-omics" noemen: een gecombineerd beeld van een organisme op meerdere niveaus tegelijk.
Voorbeelden uit de praktijk
Human Metabolome Database (HMDB) — Sinds 2007 bouwt een team onder leiding van bio-informaticus David Wishart aan de Universiteit van Alberta in Canada aan deze vrij toegankelijke databank, waarin duizenden menselijke metabolieten zijn beschreven met hun chemische structuur, concentraties en link met ziektes. De database wordt nog steeds regelmatig bijgewerkt en dient als referentiewerk voor onderzoekers wereldwijd.
UK Biobank en Nightingale Health — De Britse UK Biobank, een grootschalige biobank met gezondheidsgegevens van ruim een half miljoen deelnemers, liet in samenwerking met het Finse bedrijf Nightingale Health bloedmonsters analyseren met NMR-metabolomica. De resulterende dataset, gepubliceerd in fases vanaf ongeveer 2020, wordt gebruikt om verbanden te zoeken tussen metabolietprofielen en tientallen ziektes.
Metabolon Inc. — Dit Amerikaanse bedrijf biedt commerciële metabolomica-analyses aan voor farmaceutische bedrijven en onderzoeksinstellingen, en heeft bijgedragen aan studies naar onder meer stofwisselingsziekten en de werking van experimentele medicijnen.
Tomatenonderzoek van de Universiteit van Florida — Plantwetenschapper Harry Klee en collega's publiceerden in 2017 in het tijdschrift Science onderzoek waarin ze met een combinatie van genetica en metabolomica precies aanwezen welke smaakstoffen supermarkttomaten door decennia van veredeling waren kwijtgeraakt, als opstap naar lekkerdere tomatenrassen.
Metabolomica-onderzoek in Nederland — Aan de Universiteit Leiden werkt het Leiden Academic Centre for Drug Research (LACDR) al jaren aan metabolomica voor onder meer stofwisselingsziekten, terwijl Wageningen University & Research de techniek inzet om de kwaliteit en houdbaarheid van gewassen te onderzoeken.
Hoe ver is de techniek?
De meettechnologie zelf, massaspectrometrie en NMR, is volwassen en wordt al decennia gebruikt in de chemie. Wat metabolomica als vakgebied nog lastig maakt, is dat een groot deel van de gemeten signalen niet met zekerheid aan een bekende stof te koppelen is: schattingen lopen uiteen, maar mogelijk is slechts een minderheid van alle signalen in een ongerichte meting daadwerkelijk geïdentificeerd. Onderzoekers noemen dit weleens de "donkere materie" van het metaboloom.
Een ander knelpunt is standaardisatie. Metingen van hetzelfde monster kunnen verschillen tussen laboratoria en apparatuur, wat vergelijken tussen studies bemoeilijkt. De internationale Metabolomics Standards Initiative probeert hier sinds de jaren 2000 richtlijnen voor op te stellen, maar volledige uniformiteit is er nog niet.
Klinisch gezien is metabolomica vooral een onderzoeksinstrument. Er zijn tot nu toe relatief weinig metabolomica-gebaseerde tests die als officieel goedgekeurde diagnostische test bij artsen in gebruik zijn; het meeste werk speelt zich nog af in laboratoria en klinische studies. De verwachting binnen het vakgebied is dat de combinatie met kunstmatige intelligentie en dalende meetkosten die vertaalslag de komende jaren zal versnellen, maar wanneer en in welke mate is nog onzeker.
Wie werken eraan?
Op het gebied van apparatuur zijn fabrikanten als Thermo Fisher Scientific, Agilent Technologies, Waters Corporation en Bruker (gespecialiseerd in NMR) toonaangevend; zij bouwen de massaspectrometers en NMR-instrumenten waarmee laboratoria wereldwijd werken.
Commerciële metabolomica-diensten worden onder meer aangeboden door Metabolon (Verenigde Staten), Biocrates Life Sciences (Oostenrijk) en Nightingale Health (Finland). Op academisch vlak lopen onder meer de Universiteit van Alberta (Canada, bekend van de HMDB), Imperial College London (Verenigd Koninkrijk) en in Nederland de Universiteit Leiden en Wageningen University & Research voorop.
Het internationale vakgebied wordt verbonden door de Metabolomics Society, die congressen organiseert en meewerkt aan standaardisatie. Landen die relatief veel investeren in metabolomica-onderzoek zijn naast de VS en het VK ook Duitsland, Japan, China en Nederland.