Lipide-nanodeeltje: het vetbolletje dat medicijnen naar je cellen smokkelt
Stel je een piepklein vetbolletje voor, duizend keer kleiner dan de dikte van een haar, dat een kostbare lading meedraagt: een stukje genetisch materiaal. Dat is in de kern wat een lipide-nanodeeltje (vaak afgekort tot LNP, van het Engelse lipid nanoparticle) is. Het bolletje bestaat uit vetachtige moleculen die zich vanzelf rangschikken rond de lading, ongeveer zoals een zeepbel zich vormt rond lucht. Die vetlaag beschermt de inhoud tegen afbraak en zorgt ervoor dat hij een celwand kan binnendringen, iets wat het kwetsbare genetische materiaal in zijn blote vorm niet zou overleven.
De bekendste toepassing tot nu toe zijn de coronavaccins van Pfizer/BioNTech en Moderna. Daarin zit een sliert boodschapper-RNA (mRNA) verpakt in zo'n lipide-nanodeeltje. Het mRNA bevat de bouwtekening voor een onschadelijk stukje van het coronavirus; het lipide-nanodeeltje is de koerier die ervoor zorgt dat die bouwtekening levend en wel bij je cellen aankomt, zodat die cellen zelf het eiwit kunnen maken waar je afweersysteem op leert reageren. Zonder dit verpakkingssysteem was mRNA als vaccin waarschijnlijk niet werkbaar geweest.
Wat is het precies?
Een lipide-nanodeeltje is opgebouwd uit een mengsel van vier soorten vetmoleculen (lipiden), die elk een eigen taak hebben. Het belangrijkste bestanddeel is een zogeheten ioniseerbaar lipide: een molecuul dat bij een zuurgraad rond neutraal (zoals in het bloed) vrijwel geen lading heeft, maar in een zuurdere omgeving positief geladen wordt. Die eigenschap is cruciaal voor het hele proces.
Bij de productie worden deze lipiden samen met het genetische materiaal, RNA of soms DNA, in een vloeistof gemengd. Doordat het ioniseerbare lipide tijdelijk positief geladen wordt gemaakt, klit het aan het negatief geladen RNA en vormen ze samen een bolletje van zo'n zeventig tot honderd nanometer, ongeveer duizend keer kleiner dan een rode bloedcel. Cholesterol geeft het bolletje stevigheid, een fosfolipide vormt mee de buitenste laag, en een lipide met een laagje polyethyleenglycol (PEG) eromheen zorgt dat het deeltje niet meteen aan elkaar klontert of door het afweersysteem wordt opgemerkt.
Eenmaal ingespoten, meestal in de bloedbaan of spierweefsel, wordt het nanodeeltje door cellen opgenomen via een proces dat endocytose heet: de celwand vouwt zich om het deeltje heen en sluit het op in een blaasje. Dat blaasje is van nature zuur. Hierdoor wordt het ioniseerbare lipide alsnog positief geladen, wat de wand van het blaasje destabiliseert. Het RNA ontsnapt zo naar het inwendige van de cel, waar het door het celeigen machinerie kan worden afgelezen. Dat laatste stapje, het ontsnappen uit het blaasje, is nog altijd inefficiënt: doorgaans komt maar een klein deel van de lading daadwerkelijk vrij in de cel, en dat is een van de redenen waarom onderzoekers voortdurend aan nieuwe lipidesamenstellingen sleutelen.
Wat wil men ermee bereiken?
Het achterliggende doel is simpel te formuleren maar moeilijk uit te voeren: genetisch materiaal veilig en gericht in cellen krijgen, zonder dat het onderweg wordt afgebroken door enzymen in het bloed of een hevige afweerreactie oproept. RNA en DNA zijn van zichzelf fragiele, negatief geladen moleculen die niet zomaar door een celwand glippen. Lipide-nanodeeltjes lossen dat op door het materiaal letterlijk in te pakken.
Deze technologie opent de deur naar een heel andere manier van geneesmiddelen maken. In plaats van een eiwit of chemische stof te ontwikkelen die een bepaald proces in het lichaam beïnvloedt, geef je de cel zelf de instructie om iets te maken of een fout gen tijdelijk of blijvend te repareren. Dat maakt het in theorie mogelijk om sneller in te spelen op nieuwe ziekteverwekkers (zoals bij een pandemie), zeldzame erfelijke aandoeningen te behandelen waarvoor nooit een klassiek medicijn rendabel zou zijn, en op termijn zelfs DNA in cellen te bewerken met technieken als CRISPR-Cas9.
Daarnaast is er een praktische reden waarom juist lipide-nanodeeltjes zo populair zijn geworden: in tegenstelling tot virale vectoren (verzwakte virussen die als koerier dienen) roepen ze doorgaans een mildere afweerreactie op en kunnen ze relatief snel in grote hoeveelheden worden geproduceerd, iets dat tijdens de coronapandemie van doorslaggevend belang bleek.
Voorbeelden uit de praktijk
Het eerste door de Amerikaanse toezichthouder FDA goedgekeurde medicijn met lipide-nanodeeltjes was niet gericht tegen corona, maar tegen een zeldzame erfelijke aandoening. In 2018 kreeg patisiran (merknaam Onpattro) van het bedrijf Alnylam Pharmaceuticals goedkeuring voor de behandeling van hTTR-amyloïdose, een ziekte waarbij een verkeerd gevouwen eiwit zich ophoopt in zenuwen en organen. Het middel gebruikt lipide-nanodeeltjes om een stukje siRNA (small interfering RNA) naar levercellen te brengen, waar het de aanmaak van het schadelijke eiwit onderdrukt.
De grootste doorbraak volgde tijdens de coronapandemie. Zowel Comirnaty van Pfizer/BioNTech als Spikevax van Moderna, beide vanaf eind 2020 in gebruik, verpakken mRNA in lipide-nanodeeltjes. Wereldwijd zijn hiervan miljarden doses toegediend, wat deze technologie in korte tijd van laboratoriumcuriositeit tot mainstream geneeskunde tilde.
Een ander voorbeeld is het werk van Intellia Therapeutics, dat lipide-nanodeeltjes gebruikt om de gen-editing-machinerie CRISPR-Cas9 rechtstreeks in het lichaam (in vivo) af te leveren. Hun kandidaat NTLA-2001, in klinische studies vanaf 2021, richt zich eveneens op hTTR-amyloïdose en probeert het defecte gen in levercellen permanent uit te schakelen met één infuus, in plaats van herhaalde behandelingen zoals bij patisiran.
Ook op het gebied van kanker wordt met lipide-nanodeeltjes geëxperimenteerd. BioNTech werkt, deels samen met Genentech (onderdeel van Roche), aan gepersonaliseerde mRNA-kankervaccins waarbij voor elke patiënt een op maat gemaakt mRNA-mengsel wordt geproduceerd, verpakt in lipide-nanodeeltjes, gebaseerd op mutaties in de eigen tumor. Deze aanpak bevindt zich nog in klinische onderzoeksfasen.
Hoe ver is de techniek?
Voor toepassingen in de lever is de technologie inmiddels bewezen en goedgekeurd: meerdere siRNA- en mRNA-producten op basis van lipide-nanodeeltjes zijn al jaren op de markt. Dat komt niet toevallig: lipide-nanodeeltjes worden na injectie van nature grotendeels door de lever opgevangen, omdat dat orgaan gespecialiseerd is in het uit de bloedbaan filteren van dit soort deeltjes. Dat maakt de lever de makkelijkste, best begrepen bestemming.
De grote uitdaging waar het veld nu voor staat, is het gericht afleveren van lipide-nanodeeltjes bij andere organen en weefsels, zoals longen, hersenen, spieren of specifieke immuuncellen, zonder dat de lever alle lading onderschept. Onderzoekers experimenteren met het toevoegen van herkenningsmoleculen aan de buitenkant van het deeltje of met aangepaste lipidemengsels die andere celtypen aantrekken, maar dit staat overwegend nog in de onderzoeksfase en is nog niet op grote schaal klinisch bevestigd.
Andere openstaande knelpunten zijn de gevoeligheid voor temperatuur (de coronavaccins moesten aanvankelijk diepgevroren bewaard en vervoerd worden, al zijn er sindsdien stabielere formuleringen ontwikkeld), de kosten en complexiteit van grootschalige productie, en zeldzame maar reële bijwerkingen zoals allergische reacties, deels toegeschreven aan het PEG-lipide in het deeltje. Ook blijft er onzekerheid bestaan over de lange-termijneffecten van herhaalde doseringen, simpelweg omdat de technologie in haar huidige, wijdverbreide vorm nog relatief jong is.
Wie werken eraan?
Het fundamentele werk aan lipide-nanodeeltjes gaat decennia terug en is sterk verbonden met de Canadese onderzoeker Pieter Cullis en zijn groep aan de University of British Columbia, die al sinds de jaren negentig aan lipidegebaseerde dragersystemen werkt. Vanuit die academische traditie zijn verscheidene gespecialiseerde bedrijven ontstaan, waaronder Acuitas Therapeutics en Genevant Sciences, die hun lipidetechnologie in licentie geven aan grotere farmaceutische spelers, onder wie Pfizer/BioNTech gebruikmaakte van door Acuitas ontwikkelde lipiden voor hun coronavaccin.
Aan de farmaceutische kant zijn Moderna en BioNTech de bedrijven die het meest met de technologie worden geassocieerd, mede dankzij de coronavaccins, terwijl Alnylam Pharmaceuticals de pionier is op het gebied van siRNA-geneesmiddelen in lipide-nanodeeltjes. Intellia Therapeutics en het Zwitsers-Amerikaanse CRISPR Therapeutics onderzoeken de combinatie met gen-editing. Ook academische centra zoals het Massachusetts Institute of Technology (met onderzoekers als Robert Langer en Daniel Anderson) leveren voortdurend nieuwe lipidevarianten en toedieningsmethoden aan.
Op landenniveau lopen de Verenigde Staten en Canada voorop in zowel fundamenteel onderzoek als commerciële ontwikkeling, met Duitsland (via BioNTech) als belangrijke Europese speler. Regelgevende instanties zoals de Amerikaanse FDA en het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) spelen een sleutelrol bij het beoordelen en goedkeuren van nieuwe toepassingen, en beide hebben inmiddels ruime ervaring opgebouwd met het beoordelen van deze deeltjesklasse.