Investigator-initiated trial (IIT): wetenschappelijk onderzoek zonder farmaceutisch stuur
Stel je een arts-onderzoeker voor in een academisch ziekenhuis die een idee heeft: een bestaand medicijn, ontwikkeld voor de ene ziekte, zou misschien ook goed kunnen werken tegen een heel andere aandoening. Geen enkel farmaceutisch bedrijf heeft daar belang bij om dat te onderzoeken, want er valt weinig aan te verdienen. Toch wil de onderzoeker het weten, puur omdat het patiënten kan helpen. Als die onderzoeker vervolgens zelf het onderzoek opzet, de vergunningen aanvraagt, het budget regelt en de verantwoordelijkheid draagt, spreken we van een investigator-initiated trial, afgekort IIT.
Het is te vergelijken met het verschil tussen een restaurantketen die een nieuw gerecht landelijk test om het daarna overal te verkopen, en een chef die in zijn eigen keuken experimenteert met een ongebruikelijke combinatie omdat hij nieuwsgierig is of het werkt. Bij een gewone klinische trial is de 'keten' meestal een farmaceutisch bedrijf: die betaalt, bepaalt de opzet en heeft belang bij een gunstige uitkomst omdat er straks een product op de markt moet komen. Bij een IIT is de chef een arts of wetenschapper: die stelt de vraag, bepaalt zelf de proefopzet en heeft geen commercieel belang bij de uitkomst. Dat verschil in wie de 'sponsor' is, blijkt in de praktijk grote gevolgen te hebben voor welke vragen er onderzocht worden.
Wat is het precies?
In elk klinisch onderzoek is er een sponsor: de partij die wettelijk verantwoordelijk is voor de opzet, uitvoering en verantwoording van het onderzoek. Bij het overgrote deel van de klinische studies naar nieuwe medicijnen is dat de fabrikant. Bij een investigator-initiated trial is de sponsor niet het bedrijf, maar de onderzoeker zelf of, vaker, de instelling waar die onderzoeker werkt: een universitair medisch centrum, een academisch kankerinstituut of een onderzoeksconsortium.
Dat verandert de hele opzet van het traject. De onderzoeker moet, net als een farmaceutisch bedrijf, een gedetailleerd onderzoeksprotocol schrijven, goedkeuring krijgen van een medisch-ethische toetsingscommissie, verzekeringen regelen voor deelnemers en zich houden aan internationale kwaliteitsnormen voor klinisch onderzoek, de zogeheten Good Clinical Practice-richtlijnen (GCP). Het verschil zit vooral in de financiering en de vraagstelling: een IIT wordt meestal betaald met subsidies van overheden, ziekenfondsen, liefdadigheidsfondsen (zoals kankerfondsen) of de eigen onderzoeksbudgetten van het ziekenhuis, in plaats van met commercieel geld.
Vaak, maar niet altijd, gebruikt een IIT medicijnen of technieken die al bestaan en al goedgekeurd zijn voor iets anders. De onderzoeksvraag gaat dan niet over 'werkt dit nieuwe middel', maar over 'werkt dit bestaande middel ook bij deze andere groep patiënten, in deze andere dosering, of in combinatie met iets anders'. Dat soort vragen is voor de industrie zelden interessant genoeg om in te investeren, terwijl het voor patiënten en artsen wel degelijk relevant kan zijn.
Wat wil men ermee bereiken?
De kern van het idee is dat niet alle belangrijke medische vragen ook commercieel aantrekkelijke vragen zijn. Een farmaceutisch bedrijf test een medicijn primair voor het doel waarvoor het is ontwikkeld, omdat daar het patent en de winst op zitten. Vragen als 'kan een lagere dosis net zo goed werken met minder bijwerkingen' of 'is een goedkoop, generiek middel eigenlijk net zo effectief als een duur nieuw middel' leveren een bedrijf weinig op, maar kunnen voor de zorg en de portemonnee van de patiënt of het zorgstelsel juist heel waardevol zijn.
IIT's maken het mogelijk dat artsen en wetenschappers, vanuit hun eigen klinische ervaring, dit soort 'ondernemersvreemde' vragen toch systematisch onderzoeken. Dat geldt sterk voor zeldzame ziekten, waarbij de patiëntengroep te klein is om voor een bedrijf interessant te zijn, en voor kankeronderzoek, waar het combineren en herpositioneren van bestaande middelen op basis van het genetische profiel van een tumor steeds belangrijker wordt.
Een ander doel is onafhankelijkheid. Omdat er geen commercieel belang bij de uitkomst is, kunnen de resultaten van een IIT soms geloofwaardiger overkomen als het gaat om vergelijkingen tussen concurrerende behandelingen, of om vragen die eigenlijk ongunstig zijn voor een fabrikant, zoals 'is deze goedkopere behandeling net zo goed'. Tegelijk moet gezegd worden dat afwezigheid van commercieel belang niet automatisch garandeert dat een studie perfect objectief is opgezet; ook academische onderzoekers kunnen vooringenomen zijn, bijvoorbeeld omdat ze hun eigen hypothese bevestigd willen zien.
Voorbeelden uit de praktijk
Een van de bekendste voorbeelden is de RECOVERY trial, opgezet door de University of Oxford in maart 2020, vlak na het begin van de coronapandemie. Onderzoeksleiders Peter Horby en Martin Landray richtten in enkele weken tijd een grootschalige studie op waarin ziekenhuispatiënten met COVID-19 verschillende bestaande behandelingen kregen toegewezen. In juni 2020 kwam uit deze investigator-initiated trial het bewijs dat het goedkope en al lang bestaande ontstekingsremmende middel dexamethason de sterfte bij ernstig zieke coronapatiënten aanzienlijk verlaagde, wereldwijd een van de meest invloedrijke medische bevindingen van de pandemie.
In de oncologie is de DRUP-trial (Drug Rediscovery Protocol) van het Nederlands Kanker Instituut (NKI-AVL) in Amsterdam een goed voorbeeld. In deze studie, geïnitieerd door onder anderen prof. Emile Voest, krijgen kankerpatiënten toegang tot al goedgekeurde, dure kankermedicijnen buiten hun officiële indicatie, op basis van de specifieke genetische kenmerken van hun tumor. Zo'n opzet, waarbij één studie tegelijk meerdere geneesmiddel-tumorcombinaties test, wordt ook wel een basket trial genoemd.
In het Verenigd Koninkrijk loopt sinds 2005 de STAMPEDE-trial naar prostaatkanker, gecoördineerd vanuit University College London met financiering van de Medical Research Council. Deze investigator-initiated studie combineert en vergelijkt telkens nieuwe behandelcombinaties bovenop de standaardtherapie, in een flexibele opzet die 'multi-arm multi-stage' wordt genoemd: er kunnen tussentijds nieuwe behandelarmen worden toegevoegd of stopgezet zonder de hele studie opnieuw te hoeven opzetten.
Ook de vroege ontwikkeling van CAR-T-celtherapie, een vorm van immuuntherapie waarbij afweercellen van de patiënt genetisch worden aangepast om kankercellen te herkennen, begon als investigator-initiated onderzoek. Aan de University of Pennsylvania testte een team onder leiding van Carl June deze techniek vanaf 2010 bij volwassen leukemiepatiënten, en kort daarna bij het bekende geval van de destijds zesjarige Emily Whitehead. Pas nadat deze academische studies veelbelovende resultaten lieten zien, werd de technologie gelicentieerd aan farmaceutisch bedrijf Novartis, dat de behandeling in 2017 als Kymriah op de markt bracht.
Hoe ver is de techniek?
Investigator-initiated trials zijn geen nieuwe uitvinding; het model bestaat al decennialang binnen academische ziekenhuizen. Wat wel verandert, is de schaal en de ambitie. Waar IIT's vroeger vaak kleinschalige, lokale studies waren, zien we de laatste vijftien tot twintig jaar steeds meer grote, internationale investigator-initiated platformstudies zoals RECOVERY en STAMPEDE, die qua omvang en impact kunnen concurreren met door de industrie gefinancierd onderzoek.
Toch blijven er stevige praktische obstakels. IIT's hebben doorgaans veel minder budget dan commerciële trials, wat het lastiger maakt om aan alle regelgeving te voldoen: de administratieve en juridische eisen voor klinisch onderzoek zijn de afgelopen jaren, mede door Europese regelgeving, flink toegenomen, ongeacht of de sponsor een multinational is of een ziekenhuisafdeling. Dit leidt in de praktijk tot zorgen dat kleinere academische centra steeds moeilijker zelfstandig een IIT kunnen opzetten zonder hulp van gespecialiseerde trial-bureaus.
Een ander punt van discussie is de opschaling van resultaten. Een IIT kan aantonen dat een bestaand middel goed werkt voor een nieuwe toepassing, maar zonder een bedrijf dat de officiële registratie voor die nieuwe indicatie aanvraagt bij toezichthouders zoals het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA), blijft zo'off-label'-gebruik soms jarenlang hangen in een grijs gebied: artsen mogen het voorschrijven op basis van het bewijs, maar het staat niet officieel op de bijsluiter, wat gevolgen kan hebben voor vergoeding door zorgverzekeraars.
Wie werken eraan?
Investigator-initiated trials worden wereldwijd vooral uitgevoerd vanuit academische ziekenhuizen en universitaire medische centra. In Nederland zijn dat onder meer de umc's, zoals Amsterdam UMC, Erasmus MC en Radboudumc, en gespecialiseerde instituten zoals het Nederlands Kanker Instituut (NKI-AVL) en het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie. Toezicht op de ethische en juridische kant van dit onderzoek ligt in Nederland bij de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO) en lokale medisch-ethische toetsingscommissies.
Financiering komt doorgaans van publieke onderzoeksfondsen en goede doelen, zoals ZonMw, KWF Kankerbestrijding, de Europese Unie via Horizon Europe-subsidies, en in het Verenigd Koninkrijk de Medical Research Council en het National Institute for Health and Care Research. Internationaal spelen ook samenwerkingsverbanden van onderzoekers een grote rol, zoals de European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), die grensoverschrijdende academische studies coördineert. Universiteiten als Oxford en Londen hebben inmiddels eigen grote trial-eenheden opgebouwd die gespecialiseerd zijn in het runnen van dit soort grootschalig investigator-initiated onderzoek.