Genoomduplicatie: wanneer de natuur (of de mens) het complete erfelijke draaiboek verdubbelt
Stel je voor dat er van een heel dik receptenboek plotseling een compleet identieke tweede kopie op de plank verschijnt. Je hebt dan niet zomaar één extra recept erbij, maar het complete boek dubbel: elk hoofdstuk, elke bladzijde, elk recept twee keer. Dat is in de kern wat genoomduplicatie is, maar dan met DNA. Het genoom is de volledige set erfelijke instructies van een organisme, verdeeld over chromosomen. Bij genoomduplicatie wordt niet één gen of één chromosoom gekopieerd, maar letterlijk het hele boekwerk in één keer.
Dit klinkt exotisch, maar het gebeurt voortdurend in de natuur, vooral bij planten. Veel gewassen die we dagelijks eten, zoals brood, aardbeien en bepaalde bananenrassen, hebben van nature meerdere complete kopieën van hun genoom in elke cel. Wetenschappers kunnen dit proces ook kunstmatig opwekken, bijvoorbeeld om zaadloze vruchten te maken of om planten sterker en groter te maken. Genoomduplicatie is daarmee zowel een fundamenteel evolutionair mechanisme als een praktisch gereedschap in de plantenveredeling en, steeds meer, in fundamenteel biomedisch onderzoek.
Wat is het precies?
Normale lichaamscellen van de meeste dieren, waaronder de mens, zijn diploïd: ze hebben twee complete sets chromosomen, één van elke ouder. Bij genoomduplicatie ontstaat een cel met drie (triploïd), vier (tetraploïd) of nog meer complete sets. De verzamelnaam hiervoor is polyploïdie, van het Griekse 'poly' (veel) en 'ploos' (voud).
Er zijn twee hoofdroutes waarlangs dit ontstaat. Bij autopolyploïdie verdubbelt het genoom van één en dezelfde soort, meestal doordat er tijdens de celdeling iets misgaat: de chromosomen worden wel verdubbeld, maar de cel splitst zich niet in tweeën. Het resultaat is een cel met dubbel zoveel chromosomen als normaal. Bij allopolyploïdie ontstaat de verdubbeling na een kruising tussen twee verschillende, maar verwante soorten. Zo'n hybride heeft vaak moeite met vruchtbare voortplanting omdat de chromosomen van de ouders niet goed bij elkaar passen; een verdubbeling van het hele genoom lost dat probleem op doordat elk chromosoom weer een geschikte partner krijgt om mee te paren tijdens de celdeling.
Onderzoekers en veredelaars kunnen dit proces ook opzettelijk opwekken. De klassieke methode gebruikt het plantengif colchicine, gewonnen uit de herfsttijloos. Deze stof verstoort tijdelijk de 'spoeldraden' waarmee een cel haar verdubbelde chromosomen naar de twee dochtercellen trekt. Zonder werkende spoeldraden blijven alle chromosomen in één cel zitten, die zo in één klap een verdubbeld genoom krijgt. Modernere technieken gebruiken temperatuurschokken of chemische varianten met minder bijwerkingen, en er wordt onderzoek gedaan naar het gerichter opwekken van polyploïdie met gentechnieken zoals CRISPR, al staat dat nog in de kinderschoenen.
Wat wil men ermee bereiken?
In de plantenveredeling is het belangrijkste doel vaak simpel: grotere, sterkere of anders samengestelde planten. Extra kopieën van elk gen betekenen vaak ook grotere cellen, en dat vertaalt zich soms in dikkere stengels, grotere bladeren of vlezigere vruchten. Polyploïde planten zijn bovendien vaak beter bestand tegen droogte, kou of ziektes, al is dat niet altijd het geval en verschilt het sterk per soort.
Een tweede toepassing is het combineren van eigenschappen van twee verschillende soorten in één vruchtbaar gewas, zoals bij graankruisingen. Een derde, heel andere toepassing is het maken van zaadloze vruchten: triploïde planten vormen doorgaans geen goed functionerende zaden, omdat hun ongelijke aantal chromosomenpakketten de vorming van geslachtscellen verstoort.
Buiten de landbouw is genoomduplicatie vooral interessant voor fundamentele wetenschap. Extra, 'overtollige' kopieën van genen kunnen in de loop van miljoenen jaren evolutie vrij muteren zonder dat het organisme meteen in de problemen komt, omdat de oorspronkelijke kopie de essentiële functie nog vervult. Dit wordt gezien als een belangrijke motor achter het ontstaan van nieuwe genfuncties en dus achter de diversiteit van het leven. Ook wordt onderzocht of het verband tussen grote, vaak verdubbelde genomen en een groot regeneratievermogen, zoals bij sommige amfibieën, iets kan leren over weefselherstel.
Voorbeelden uit de praktijk
De zaadloze watermeloen is een van de bekendste toepassingen. De Japanse onderzoeker Hitoshi Kihara ontwikkelde begin jaren vijftig van de vorige eeuw een methode om met colchicine tetraploïde watermeloenplanten te maken, die vervolgens gekruist werden met gewone diploïde planten. De triploïde nakomelingen daarvan leveren de zaadloze vruchten die nu in de supermarkt liggen.
Triticale is een kunstmatige graansoort die tarwe (Triticum) en rogge (Secale) combineert. De eerste succesvolle kruising werd al in 1888 beschreven door de Duitse landbouwkundige Wilhelm Rimpau, maar pas met chromosoomverdubbeling in de twintigste eeuw werd het gewas werkelijk vruchtbaar en bruikbaar; sindsdien wordt het als veevoer en in sommige broodproducten geteeld vanwege de combinatie van tarwe-opbrengst en de winterhardheid van rogge.
Broodtarwe zelf is een natuurlijk hexaploïd gewas: het bevat drie complete genomen van verschillende voorouderlijke grassoorten, ontstaan door twee opeenvolgende natuurlijke kruisings- en verdubbelingsgebeurtenissen duizenden jaren geleden. Door die complexiteit duurde het tot 2018 voordat het internationale onderzoeksconsortium IWGSC (International Wheat Genome Sequencing Consortium) een volledig, betrouwbaar referentiegenoom in het tijdschrift Science kon publiceren.
Ook de gecultiveerde aardbei (Fragaria × ananassa) is een natuurlijke octoploïde soort, met acht complete chromosomenpakketten. Onderzoeksteams van onder meer de University of California Davis en Michigan State University publiceerden rond 2019 in Nature Genetics een gedetailleerde reconstructie van hoe dit complexe genoom door meerdere verdubbelingen en kruisingen tussen wilde aardbeisoorten is ontstaan, kennis die inmiddels wordt gebruikt om gerichter nieuwe rassen te kweken.
Aan de dierenkant bestudeert men de axolotl, een Mexicaanse salamander met een opmerkelijk regeneratievermogen: hij kan afgehakte poten, delen van organen en zelfs stukjes ruggenmerg opnieuw laten aangroeien. Zijn genoom is tien keer zo groot als dat van de mens en draagt sporen van oude verdubbelingen. Sinds de volledige sequencing rond 2018, mede door de groep van Elly Tanaka, proberen onderzoekers te begrijpen of en hoe die genoomgrootte samenhangt met regeneratie.
Hoe ver is de techniek?
Genoomduplicatie als natuurlijk verschijnsel is al decennia goed gedocumenteerd; naar schatting draagt een groot deel van alle bloeiende planten sporen van minstens één oude, complete genoomverdubbeling in hun evolutionaire geschiedenis. Het kunstmatig opwekken van polyploïdie met colchicine is eveneens een volwassen, decennia-oude techniek die routinematig wordt toegepast in de plantenveredeling.
Wat wel snel vooruitgaat, is onze technische capaciteit om complexe polyploïde genomen daadwerkelijk te ontrafelen. Omdat een polyploïd genoom meerdere, sterk op elkaar lijkende kopieën van elk chromosoom bevat, was het lange tijd extreem lastig om met sequencing-technieken de kopieën correct uit elkaar te houden. Pas de komst van 'long-read' sequencingtechnologie, die lange, aaneengesloten stukken DNA in één keer kan aflezen, maakte het mogelijk om genomen zoals dat van tarwe en aardbei goed in kaart te brengen. Dat verklaart waarom veel van deze doorbraken pas in de afgelopen tien jaar zijn gepubliceerd, ook al waren de gewassen zelf al veel langer bekend.
Toepassingen buiten de landbouw staan veel prilier. Het gebruik van CRISPR-gebaseerde technieken om gericht polyploïdie op te wekken of gen-redundantie te bestuderen is grotendeels experimenteel labwerk. Ook het verband tussen genoomduplicatie en regeneratievermogen bij dieren is vooralsnog vooral een onderzoeksvraag, geen toegepaste technologie. Belangrijke obstakels blijven bestaan: kunstmatig verdubbelde organismen zijn vaak minder vruchtbaar, de balans tussen genexpressie van al die extra kopieën kan verstoord raken, en het sequencen en analyseren van grote polyploïde genomen blijft rekenkundig en financieel kostbaar.
Wie werken eraan?
In Nederland doet Wageningen University & Research al decennia onderzoek naar polyploïdie in de plantenveredeling, in combinatie met het in Wageningen gevestigde agrotechbedrijf KeyGene, dat genoomtechnologie ontwikkelt voor veredelaars wereldwijd. Internationaal zijn onderzoeksinstituten zoals het John Innes Centre in het Verenigd Koninkrijk en talrijke landbouwuniversiteiten in de Verenigde Staten actief op dit terrein.
Grote graanonderzoeken, zoals de tarwegenoomsequencing, worden doorgaans getrokken door brede internationale consortia als het IWGSC, waarin tientallen universiteiten en onderzoeksinstellingen uit onder meer Europa, de Verenigde Staten, Australië en Japan samenwerken. Commerciële veredelingsbedrijven als Corteva Agriscience, Bayer Crop Science en Syngenta passen kennis over polyploïdie toe in hun rassenontwikkeling, al zijn de precieze methodes vaak bedrijfsgeheim.
Op het gebied van regeneratie en dierlijke genomica lopen onderzoeksgroepen aan het Research Institute of Molecular Pathology (IMP) in Wenen en diverse Amerikaanse universiteiten voorop in axolotlonderzoek, terwijl Noorse onderzoeksinstellingen een leidende rol spelen in genoomonderzoek naar zalm, mede vanwege het grote economische belang van de Noorse aquacultuursector.