Kennisbank

Epitranscriptomica: hoe cellen boodschapper-RNA chemisch 'aanpassen' na het aflezen van DNA

Bijgewerkt: 10 september 2026 · 7 min leestijd

Stel je voor dat DNA het originele, onaantastbare masterdocument in de kluis is. Wanneer een cel een gen nodig heeft, maakt ze een werkkopie: een molecuul boodschapper-RNA (mRNA), dat als kopieerapparaat-print door de cel circuleert en als bouwtekening dient voor eiwitten. Wat lange tijd onopgemerkt bleef, is dat cellen op die werkkopieën achteraf chemische 'post-its' plakken: kleine moleculaire toevoegingen die de letters van het RNA net iets veranderen, zonder de onderliggende code aan te passen. Epitranscriptomica is de wetenschap die deze chemische markeringen op RNA in kaart brengt en probeert te begrijpen wat ze doen.

De term is naar analogie gevormd van epigenetica, de bekendere tak van onderzoek naar chemische markeringen op DNA. Waar epigenetica gaat over blijvende of langdurige aanpassingen aan het masterdocument zelf, gaat epitranscriptomica over snelle, vaak omkeerbare aanpassingen aan de werkkopieën. Dat maakt het een uitgelezen systeem voor cellen om snel te schakelen: een RNA-molecuul kan binnen minuten gemarkeerd, afgelezen of juist afgebroken worden, afhankelijk van welke markering het draagt. Onderzoekers ontdekken sinds ongeveer 2011-2012 dat dit systeem véél uitgebreider en actiever is dan gedacht, en dat het een rol speelt bij onder meer kanker, obesitas en de werking van mRNA-vaccins.

Wat is het precies?

RNA bestaat, net als DNA, uit een keten van vier soorten bouwstenen (bij RNA: adenine, uracil, cytosine en guanine). Epitranscriptomica bestudeert chemische toevoegingen aan die bouwstenen nadat het RNA al is aangemaakt. Er zijn inmiddels meer dan honderdvijftig verschillende van dit soort chemische modificaties bekend, vastgelegd in databanken zoals MODOMICS. De bekendste en meest bestudeerde is m6A (N6-methyladenosine): een adenine-bouwsteen met een extra methylgroepje (een klein koolstof-waterstofblokje) eraan vastgeplakt.

Het systeem werkt met drie soorten eiwitten, vaak samengevat als 'schrijvers, gummen en lezers'. Schrijvers (writers) zijn enzymen die de markering aanbrengen; voor m6A is dat vooral een enzymcomplex genaamd METTL3-METTL14. Gummen (erasers) zijn enzymen die de markering weer kunnen verwijderen, zoals FTO en ALKBH5 — de ontdekking dat dit kán, rond 2011, was een omslagpunt: het betekende dat RNA-modificaties geen toevallige 'ruis' zijn maar een actief, omkeerbaar regelsysteem, vergelijkbaar met een dimmer op een lamp. Lezers (readers) zijn eiwitten die de markering herkennen en er iets mee doen, bijvoorbeeld het RNA sneller laten aflezen tot eiwit of juist sneller laten afbreken. Voor m6A zijn dat vooral eiwitten met een zogeheten YTH-domein.

Om te zien wáár op een RNA-molecuul zo'n markering zit, gebruikten onderzoekers aanvankelijk een omweg: ze vingen gemarkeerde RNA-stukjes weg met antilichamen die specifiek aan de markering plakken, en lazen daarna welke stukjes waren weggevangen (een methode die in 2012 bekend werd als m6A-seq of MeRIP-seq). Nieuwere technieken, zoals directe RNA-sequencing met nanoporen (minuscule poriën waar een RNA-draadje doorheen wordt getrokken terwijl een elektrisch signaal wordt gemeten), kunnen modificaties tegenwoordig direct 'aflezen' zonder antilichamen, omdat een gemodificeerde bouwsteen het elektrisch signaal net anders verstoort dan een normale.

Wat wil men ermee bereiken?

Het belangrijkste doel is fundamenteel: begrijpen hoe cellen genexpressie regelen buiten de klassieke route van DNA naar RNA naar eiwit om. Decennialang lag alle aandacht bij welke genen 'aan' of 'uit' staan; epitranscriptomica voegt een extra regellaag toe die bepaalt hóe lang en hóe snel een RNA-boodschap wordt gebruikt nadat een gen al is afgelezen. Dat is relevant omdat verstoringen in dit systeem worden gekoppeld aan ziekten: te veel of te weinig van bepaalde schrijver- of gum-enzymen hangt samen met bepaalde vormen van leukemie, met hersenontwikkeling en, via het FTO-gen, met obesitas.

Een tweede, meer toegepast doel is het ontwerpen van betere synthetische RNA-moleculen, bijvoorbeeld voor medicijnen en vaccins. Onderzoekers hebben ontdekt dat je door bepaalde natuurlijke RNA-modificaties in kunstmatig gemaakt mRNA te verwerken, dat mRNA stabieler en minder zichtbaar voor het afweersysteem kunt maken — een inzicht dat rechtstreeks heeft bijgedragen aan de mRNA-vaccins tegen covid-19. Ten derde hopen onderzoekers en biotechbedrijven medicijnen te ontwikkelen die specifiek de schrijvers, gummen of lezers van RNA-modificaties remmen of activeren, als nieuwe aanpak tegen kanker.

Voorbeelden uit de praktijk

mRNA-vaccins tegen covid-19 (Pfizer-BioNTech en Moderna, vanaf 2020). Deze vaccins bevatten geen gewoon uracil maar een gemodificeerde variant, N1-methylpseudouridine. Dit voorkomt dat het aangeboren afweersysteem het synthetische mRNA aanziet voor een indringer en het meteen afbreekt, waardoor het lichaam voldoende tijd krijgt om het spike-eiwit te maken. Dit basisprincipe werd in de jaren 2000 uitgewerkt door Katalin Karikó en Drew Weissman, die hiervoor in 2023 de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde kregen.

Ontdekking van FTO als 'RNA-gum' (Chuan He en collega's, Universiteit van Chicago, 2011). Het FTO-gen was al langer bekend als het gen met de sterkste statistische link met obesitas bij mensen, zonder dat men wist waarom. De ontdekking dat het FTO-eiwit een m6A-markering van RNA kan verwijderen, was het eerste bewijs dat RNA-modificaties omkeerbaar zijn, en zette het hele veld in een stroomversnelling.

Genoombrede kartering van m6A (twee onderzoeksgroepen, 2012). Vrijwel gelijktijdig publiceerden de groep van Gideon Rechavi (Weizmann Institute of Science, Israël) en de groep van Samie Jaffrey (Weill Cornell Medicine, VS) methoden om te zien op welke duizenden plekken in het menselijk RNA m6A voorkomt. Dit liet voor het eerst zien dat de markering wijdverspreid is en zich vaak concentreert rond het einde van RNA-boodschappen.

METTL3-remmers tegen leukemie (Storm Therapeutics, VK, vanaf ± 2021). Omdat het schrijver-enzym METTL3 in sommige vormen van acute myeloïde leukemie overactief blijkt, ontwikkelde dit Britse biotechbedrijf moleculen die METTL3 remmen. Een van de kandidaat-middelen bereikte rond 2022 de eerste, kleinschalige klinische studies bij kankerpatiënten; het is nog te vroeg om te weten of dit tot een goedgekeurd medicijn zal leiden.

Directe RNA-sequencing met nanoporen (Oxford Nanopore Technologies, VK). Dit bedrijf levert apparatuur die RNA-modificaties direct kan detecteren, wat laboratoria wereldwijd gebruiken om epitranscriptoom-kaarten te maken zonder antilichamen. De software om modificaties betrouwbaar uit de meetsignalen te herkennen, wordt nog steeds actief verbeterd.

Hoe ver is de techniek?

Epitranscriptomica is vooral nog een jong, snelgroeiend fundamenteel onderzoeksveld. Het aantal wetenschappelijke publicaties is sinds ongeveer 2012 explosief gestegen, maar de meeste kennis komt uit celkweek- en muisstudies; hoe het systeem precies functioneert in levende mensen is minder goed in kaart gebracht. Van de honderdvijftig-plus bekende RNA-modificaties is alleen m6A echt uitgebreid onderzocht; over de meeste andere weten onderzoekers nog relatief weinig.

Op het gebied van meettechniek is er duidelijke vooruitgang: nanopore-sequencing maakt het steeds beter mogelijk om modificaties direct en op het niveau van individuele RNA-moleculen te zien, in plaats van als gemiddelde over miljoenen moleculen. Toch is de nauwkeurigheid van deze methoden voor sommige modificaties nog beperkt en is er geen brede consensus over welke computeralgoritmes het meest betrouwbaar zijn.

Op het gebied van medicijnontwikkeling staat het veld nog aan het begin: er is bij mijn weten nog geen enkel medicijn goedgekeurd dat specifiek aangrijpt op een RNA-schrijver, -gum of -lezer; de eerste kandidaten zitten in vroege klinische fases. Een belangrijk obstakel is dat dezelfde schrijver- en gum-enzymen vaak in vrijwel alle celtypen actief zijn, wat het risico op bijwerkingen bij het remmen ervan vergroot. Ook blijft het soms lastig hard te maken of een gevonden verband tussen een RNA-modificatie en een ziekte oorzakelijk is, of eerder een bijverschijnsel. De toepassing die wél al breed en aantoonbaar succesvol is, is het gebruik van gemodificeerde nucleosiden in synthetische mRNA-vaccins en -therapieën — daar is de techniek inmiddels bewezen en op grote schaal ingezet.

Wie werken eraan?

Het onderzoeksveld werd in belangrijke mate mee vormgegeven door Chuan He (Universiteit van Chicago), wiens laboratorium de FTO-ontdekking deed en sindsdien tientallen schrijver-, gum- en lezer-eiwitten heeft helpen karakteriseren. Samie Jaffrey (Weill Cornell Medicine) en Gideon Rechavi met zijn medewerker Schraga Schwartz (Weizmann Institute of Science, Israël) ontwikkelden onafhankelijk van elkaar de eerste kaarteringsmethoden. Op het gebied van synthetisch mRNA en vaccins zijn Katalin Karikó en Drew Weissman (verbonden aan de Universiteit van Pennsylvania) de sleutelfiguren, wier werk via BioNTech en Moderna in de praktijk is gebracht.

Op de technologiekant is Oxford Nanopore Technologies (Verenigd Koninkrijk) toonaangevend met sequencing-apparatuur die modificaties direct kan meten. Aan de geneesmiddelenkant richten biotechbedrijven zoals Storm Therapeutics (Verenigd Koninkrijk) zich specifiek op remmers van RNA-schrijver-enzymen als nieuwe kankertherapie. Onderzoeksfinanciering en coördinatie komt onder meer van de Amerikaanse National Institutes of Health, die het veld via gerichte onderzoeksprogramma's heeft gestimuleerd, en van Europese en Aziatische universiteiten — met name in de Verenigde Staten, Israël, het Verenigd Koninkrijk, Duitsland en China lopen actieve onderzoeksgroepen op dit terrein.

Verder lezen