Bromodomein: het moleculaire 'leesvingertje' dat genen aan- en uitzet
Stel je het DNA in een cel voor als een enorm lang boek, dat om praktische redenen strak is opgerold rond kleine spoelen. Die spoelen heten histonen, en het geheel van DNA plus histonen heet chromatine. Een bromodomein is een klein onderdeel van een eiwit dat werkt als een soort leesvingertje: het voelt aan een histon of daar een specifiek chemisch 'plakkertje' zit, een zogeheten acetylgroep, en als dat zo is, grijpt het zich daaraan vast. Op die plek wordt het DNA dan losser gewikkeld, zodat de cel de genetische informatie ter plekke kan 'lezen' en een gen kan aanzetten.
Bromodomeinen zijn dus geen genen en geen hele eiwitten, maar een bouwsteen van eiwitten: een gevouwen stukje van ongeveer 110 aminozuren dat in tientallen verschillende menselijke eiwitten voorkomt. Ze spelen een sleutelrol in wat wetenschappers epigenetica noemen: de laag van chemische signalen bovenop het DNA die bepaalt welke genen in een bepaalde cel actief zijn, zonder dat de DNA-volgorde zelf verandert. Omdat verstoorde acetylering en verkeerd afgelezen genen een rol spelen bij onder meer kanker, zijn bromodomeinen de afgelopen vijftien jaar uitgegroeid tot een populair doelwit voor nieuwe geneesmiddelen.
Wat is het precies?
Om te begrijpen wat een bromodomein doet, moet je eerst weten hoe DNA verpakt zit. Twee meter DNA per cel wordt om acht kleine eiwitbolletjes gewikkeld, de histonen, waardoor er compacte structuren ontstaan die nucleosomen heten. Uit die histonen steken korte 'staarten' van aminozuren die chemisch bewerkt kunnen worden, bijvoorbeeld door er een acetylgroep aan te plakken (acetylering). Dit is een van de belangrijkste vormen van wat epigenetische modificatie wordt genoemd.
Een acetylgroep op een histon is op zichzelf geen instructie; het is pas betekenisvol als een ander eiwit die groep herkent en er iets mee doet. Hier komt het bromodomein in beeld: het is, in het jargon van de epigenetica, een 'reader'-domein. Het bindt specifiek aan geacetyleerde lysine, een van de twintig aminozuren waaruit eiwitten zijn opgebouwd. Door die binding trekt het eiwit waar het bromodomein deel van uitmaakt naar die plek in het chromatine toe.
Veel eiwitten met een bromodomein zijn zelf onderdeel van grotere machines die de gentranscriptie reguleren, bijvoorbeeld eiwitcomplexen die de DNA-verpakking verder openen of die het aflezen van een gen daadwerkelijk starten. Een bekende familie is de BET-familie (Bromodomain and Extra-Terminal domain), met de eiwitten BRD2, BRD3, BRD4 en BRDT. BRD4 bijvoorbeeld helpt bij het rekruteren van het enzym dat DNA overschrijft naar boodschapper-RNA, en is daardoor direct betrokken bij hoe snel en hoe veel een gen wordt afgelezen.
Het menselijk genoom bevat naar schatting 61 bromodomeinen, verdeeld over 46 verschillende eiwitten. Dat aantal komt uit een invloedrijke structurele studie uit 2012, waarin onderzoekers van het Structural Genomics Consortium de driedimensionale vorm van vrijwel alle menselijke bromodomeinen in kaart brachten. Die kaart bleek cruciaal: ze liet zien dat de bindingszakjes van bromodomeinen, ondanks een gedeelde basisvorm, net genoeg van elkaar verschillen om er selectieve medicijnen op te kunnen ontwerpen.
Wat wil men ermee bereiken?
De belangrijkste drijfveer achter bromodomeinonderzoek is de hoop op nieuwe, gerichte kankerbehandelingen. Bij veel kankers ontsporen genen die celgroei aansturen, vaak doordat het epigenetische 'leessysteem' verkeerd functioneert. Als je een bromodomein blokkeert met een klein molecuul dat in het bindingszakje past, kun je in theorie voorkomen dat het bijbehorende eiwit zich aan het overactieve gen vastklampt, en zo de groei van kankercellen afremmen zonder de DNA-volgorde zelf aan te passen.
Dat idee is aantrekkelijk om een paar redenen. Epigenetische veranderingen zijn, anders dan mutaties in DNA, in principe omkeerbaar: een medicijn hoeft de cel niet te 'genezen' van een blijvende fout, maar kan een verkeerd afgesteld regelmechanisme corrigeren. Bovendien richten bromodomeinremmers zich op een eiwitinteractie die relatief goed te blokkeren is met kleine, oraal in te nemen moleculen, in tegenstelling tot sommige andere epigenetische doelwitten die lastiger 'drugbaar' zijn.
Naast kanker wordt onderzocht of bromodomeinremmers kunnen helpen bij ontstekingsziekten, hart- en vaatziekten en zeldzame aandoeningen, omdat BET-eiwitten ook een rol spelen bij de aansturing van ontstekingsgenen. De ambitie is dus breder dan alleen oncologie, al is kankeronderzoek tot nu toe verreweg het meest ontwikkelde spoor.
Voorbeelden uit de praktijk
Een van de bekendste mijlpalen is de ontwikkeling van JQ1, een chemische testverbinding die in 2010 werd beschreven door de groep van James Bradner aan het Dana-Farber Cancer Institute, in samenwerking met onderzoeker Panagis Filippakopoulos. JQ1 was de eerste stof die selectief en krachtig de BET-bromodomeinen blokkeerde, en werd wereldwijd gratis gedeeld met andere laboratoria als 'chemische sonde' om de biologie van BET-eiwitten te bestuderen. Het middel zelf is nooit als geneesmiddel op de markt gekomen, maar vormde de basis voor tientallen vervolgprojecten.
In 2012 publiceerde het Structural Genomics Consortium, een internationaal publiek-privaat samenwerkingsverband met vestigingen in onder meer Oxford en Toronto, de al genoemde structurele analyse van bijna alle menselijke bromodomeinen. Deze dataset, inclusief tientallen kristalstructuren, werd openbaar gemaakt en wordt tot op heden gebruikt door onderzoeksgroepen en farmaceutische bedrijven wereldwijd.
Farmaceutisch bedrijf GSK ontwikkelde molibresib (GSK525762), een van de eerste BET-remmers die in klinische studies bij mensen werd getest, onder meer bij het zeldzame NUT-carcinoom, een agressieve vorm van kanker waarbij een defect in een BET-eiwit direct de oorzaak van de ziekte is. Constellation Pharmaceuticals (later overgenomen door MorphoSys) ontwikkelde pelabresib (CPI-0610), dat in combinatie met het middel ruxolitinib werd getest bij myelofibrose, een aandoening van het beenmerg, in de grote MANIFEST-2-studie. Het Canadese Zenith Epigenetics onderzocht met ZEN-3694 of een BET-remmer de werking van hormoontherapie bij uitgezaaide prostaatkanker kan versterken.
Hoe ver is de techniek?
Bromodomeinremmers, met name die tegen de BET-familie, zitten al ruim tien jaar in klinisch onderzoek, maar de weg naar een goedgekeurd geneesmiddel is hobbelig gebleken. Een terugkerend probleem is dat BET-eiwitten in vrijwel alle celtypen actief zijn, waardoor remmers naast de kankercellen ook gezonde cellen raken. Dat leidt in de praktijk vaak tot bijwerkingen zoals een tekort aan bloedplaatjes, wat de dosering en dus de effectiviteit beperkt.
Voor zover bekend heeft, op het moment van schrijven, nog geen bromodomeinremmer een volledige goedkeuring van de Amerikaanse FDA of de Europese EMA gekregen als standaardbehandeling; de meeste kandidaten bevinden zich in fase 1 tot en met fase 3 van klinisch onderzoek, met wisselend succes. Sommige programma's, waaronder delen van het GSK-traject, zijn na tegenvallende resultaten stopgezet of afgeschaald. Dit is een momentopname: gezien het tempo van de ontwikkelingen in dit veld kan de status inmiddels zijn veranderd, en het is raadzaam recente bronnen te raadplegen voor de actuele stand van zaken.
Naast klassieke remmers die simpelweg de bindingszak blokkeren, verschuift het onderzoek de laatste jaren naar geavanceerdere technieken zoals PROTACs en moleculaire lijmen: stoffen die een bromodomein-eiwit niet alleen blokkeren maar actief laten afbreken door de eigen opruimmachinerie van de cel. Dit zou selectiever en krachtiger kunnen werken dan alleen blokkade, maar deze aanpak staat nog vroeger in de ontwikkeling dan de klassieke remmers.
Wie werken eraan?
Het fundamentele onderzoek naar bromodomeinen is sterk verweven met academische centra en publiek-private consortia. Het Structural Genomics Consortium, met knooppunten aan onder meer de universiteiten van Oxford (Verenigd Koninkrijk) en Toronto (Canada), heeft een centrale rol gespeeld door structuren en chemische probes openbaar te delen in plaats van te patenteren, juist om het onderzoeksveld breed vooruit te helpen. Het Dana-Farber Cancer Institute in de Verenigde Staten, waar JQ1 werd ontwikkeld, blijft een belangrijk centrum voor epigenetisch kankeronderzoek.
Op de farmaceutische kant hebben grote spelers zoals GSK en kleinere, gespecialiseerde biotechbedrijven zoals Constellation Pharmaceuticals (inmiddels onderdeel van MorphoSys, dat op zijn beurt is overgenomen door Novartis), Zenith Epigenetics en Incyte eigen bromodomeinremmers ontwikkeld of in licentie genomen. Ook in China en Japan lopen klinische programma's met lokaal ontwikkelde BET-remmers, vaak in samenwerking met academische ziekenhuizen. Overheidsfinanciering, onder meer via de Amerikaanse National Institutes of Health en Europese onderzoeksprogramma's, blijft een belangrijke motor achter het fundamentele werk waarop deze bedrijven voortbouwen.