Bindingsaffiniteit: hoe sterk moleculen elkaar vasthouden
Stel je een sleutel voor die in een slot past. Sommige sleutels passen precies: ze glijden er soepel in en het slot klikt vast. Andere sleutels passen een beetje, maar wiebelen nog, of ze passen helemaal niet. Bindingsaffiniteit is de maat voor hoe goed die sleutel in dat slot past — maar dan voor moleculen. Het gaat om de kracht waarmee twee moleculen, bijvoorbeeld een medicijn en een eiwit in je lichaam, aan elkaar blijven plakken.
Dit begrip duikt steeds vaker op in nieuws over kunstmatige intelligentie en geneesmiddelenonderzoek, omdat AI-modellen als AlphaFold tegenwoordig kunnen voorspellen hoe goed een bepaald molecuul aan een bepaald eiwit zal binden — nog vóórdat iemand het in een laboratorium heeft getest. Dat klinkt eenvoudig, maar er zit decennia aan scheikunde, natuurkunde en, sinds kort, machine learning achter.
Wat is het precies?
In het lichaam werken veel processen via eiwitten: grote moleculen die als sloten, schakelaars of transportbandjes functioneren. Een medicijn is vaak een klein molecuul dat aan zo'n eiwit vastklikt om het aan of uit te zetten. Hoe stevig dat molecuul vastzit, bepaalt voor een groot deel of het medicijn werkt en in welke dosis.
Wetenschappers drukken bindingsaffiniteit meestal uit in een getal: de Kd-waarde (dissociatieconstante). Een lage Kd betekent een sterke binding: er is maar weinig van het molecuul nodig voordat het aan het eiwit vastzit. Een hoge Kd betekent een zwakke binding: je hebt veel meer molecuul nodig om hetzelfde effect te krijgen. Kd wordt vaak uitgedrukt in nanomolaire of picomolaire concentraties — extreem kleine hoeveelheden, wat meteen laat zien hoe gevoelig deze processen zijn.
Achter die Kd-waarde zit natuurkunde: binding gebeurt omdat het energetisch gunstig is. Scheikundigen noemen dit de vrije energie (ΔG) van de binding. Hoe negatiever die waarde, hoe stabieler de gebonden toestand en hoe hoger de affiniteit. Deze energie komt van allerlei kleine krachten die optellen: waterstofbruggen (zwakke elektrische aantrekkingen tussen atomen), van der Waalskrachten (heel zwakke aantrekkingskrachten tussen moleculen die dicht bij elkaar liggen) en het zogeheten hydrofobe effect, waarbij watervrezende delen van moleculen elkaar opzoeken om uit het water te ontsnappen.
Belangrijk om te onthouden: affiniteit is niet hetzelfde als werkzaamheid. Een molecuul kan heel sterk aan een eiwit binden zonder dat dit het gewenste biologische effect heeft, of zonder dat het medicijn veilig is. Affiniteit is dus een noodzakelijke, maar geen voldoende voorwaarde voor een goed medicijn.
Om affiniteit te meten, gebruiken laboratoria technieken als surface plasmon resonance (SPR), waarbij licht wordt gebruikt om te detecteren of moleculen zich aan een oppervlak hechten, en isotherme titratiecalorimetrie (ITC), die de warmte meet die vrijkomt of nodig is wanneer twee moleculen binden. Beide methoden zijn nauwkeurig maar tijdrovend en vereisen fysieke monsters van het eiwit en het kandidaat-molecuul.
Dat is precies waar computers en AI in beeld komen. Met molecular docking simuleren computers hoe een molecuul in de driedimensionale vorm van een eiwit past, als een soort digitale pasoefening. Nauwkeuriger — maar ook rekenintensiever — is free energy perturbation (FEP), waarbij de computer de energieveranderingen tijdens het bindingsproces stap voor stap doorrekent. De laatste jaren zijn hier deep learning-modellen bijgekomen: AlphaFold-Multimer en het in 2024 verschenen AlphaFold 3 kunnen voorspellen hoe eiwitten samen met andere moleculen — inclusief DNA, RNA en kleine medicijnmoleculen — een gezamenlijke structuur vormen. Ook modellen als DiffDock, die met zogeheten diffusietechnieken (dezelfde soort AI die achter beeldgeneratoren zit) mogelijke bindingsposities genereren, worden steeds vaker gebruikt.
Wat wil men ermee bereiken?
Het ontwikkelen van een nieuw medicijn duurt doorgaans tien tot vijftien jaar en kost al gauw meer dan een miljard euro. Een groot deel van die tijd en dat geld gaat op aan het testen van duizenden kandidaat-moleculen waarvan de meeste uiteindelijk niet blijken te werken of te onveilig zijn.
Het doel van betere affiniteitsvoorspelling is dat onderzoek te versnellen en goedkoper te maken. Als een computer al kan inschatten welke moleculen waarschijnlijk goed binden, hoeven onderzoekers minder kandidaten fysiek te synthetiseren en te testen. Dat scheelt laboratoriumwerk, chemicaliën en, niet onbelangrijk, dierproeven in vroege onderzoeksfasen.
Een tweede ambitie is precisie: door beter te begrijpen hoe een molecuul aan een specifiek eiwit bindt — en niet per ongeluk ook aan andere, gelijkende eiwitten — hopen onderzoekers medicijnen te maken met minder bijwerkingen. Dit sluit aan bij de bredere belofte van gepersonaliseerde geneeskunde, waarbij behandelingen worden afgestemd op de specifieke eiwitten die bij een individuele patiënt een rol spelen.
Voorbeelden uit de praktijk
Het Britse bedrijf Exscientia kondigde in januari 2020 aan dat DSP-1181, een molecuul voor de behandeling van obsessieve-compulsieve stoornis, als een van de eerste door AI ontworpen medicijnmoleculen een klinische trial bij mensen inging. Het middel werd samen met het Japanse Sumitomo Dainippon Pharma ontwikkeld.
Insilico Medicine ging een stap verder met ISM001-055 (ook bekend als INS018-055), een middel tegen idiopathische pulmonale fibrose, een ernstige longziekte. Hier gebruikte het bedrijf AI niet alleen om het molecuul te ontwerpen, maar ook om het eiwitdoelwit zelf te vinden. De eerste klinische fase startte rond 2021; resultaten van een fase 2-studie werden in 2023 en 2024 gepubliceerd, met voorzichtig positieve uitkomsten — al blijven latere, grotere trials nodig voor definitief bewijs van werkzaamheid.
Isomorphic Labs, in 2021 opgericht door Demis Hassabis als spin-off van DeepMind, bouwt voort op AlphaFold-technologie om medicijnontwikkeling te versnellen. In januari 2024 maakte het bedrijf samenwerkingen bekend met farmaceuten Eli Lilly en Novartis, met deals die potentieel oplopen tot miljarden dollars aan mijlpaalbetalingen als bepaalde onderzoeksdoelen worden gehaald.
Op academisch vlak publiceerden onderzoekers van het Massachusetts Institute of Technology (MIT) in 2022 DiffDock, een diffusiemodel dat aanzienlijk sneller mogelijke bindingsposities kan voorspellen dan traditionele dockingsoftware, gepresenteerd op de vakconferentie ICLR in 2023.
In 2024 volgde AlphaFold 3, ontwikkeld door DeepMind samen met Isomorphic Labs, dat niet alleen eiwitten maar ook hun interacties met DNA, RNA en kleine moleculen kan voorspellen — een directe uitbreiding richting het voorspellen van bindingsgedrag, al blijft de nauwkeurigheid voor kleine, medicijnachtige moleculen wisselend.
Hoe ver is de techniek?
De grote doorbraak in eiwitstructuurvoorspelling kwam in 2020, toen AlphaFold2 tijdens de wetenschappelijke wedstrijd CASP14 (Critical Assessment of Structure Prediction) eiwitstructuren voorspelde met een nauwkeurigheid die dicht bij experimentele metingen lag. De publicatie in het tijdschrift Nature in 2021 gold als een mijlpaal voor het hele veld.
Sindsdien gaat de ontwikkeling snel, maar het voorspellen van bindingsaffiniteit blijft lastiger dan het voorspellen van een eiwitstructuur op zich. Modellen zijn goed in het schatten van de algemene vorm van een binding, maar minder betrouwbaar in het exact voorspellen van de sterkte ervan, zeker bij eiwitfamilies waar weinig trainingsdata over bestaat. Onderzoekers spreken hier van beperkte generalisatie: een model dat goed werkt op bekende eiwitten, presteert vaak slechter op compleet nieuwe, nooit eerder geziene doelwitten.
Bovendien blijft een hoge voorspelde affiniteit geen garantie voor een goed medicijn. Factoren als opname in het lichaam, afbraaksnelheid, toxiciteit en onbedoelde binding aan andere eiwitten spelen minstens zo'n grote rol, en die worden door affiniteitsmodellen niet automatisch meegenomen. Klinische trials bij mensen, die jaren duren en aan strenge veiligheidseisen moeten voldoen, blijven daarom onmisbaar — AI verkort vooral de weg ernaartoe, niet de trials zelf.
Wie werken eraan?
Isomorphic Labs (Verenigd Koninkrijk, onderdeel van Alphabet via DeepMind) is een van de meest zichtbare spelers, met directe banden met de AlphaFold-onderzoeksgroep. Insilico Medicine, met wortels in Hongkong en de Verenigde Staten, richt zich specifiek op het combineren van AI-doelwitidentificatie met moleculair ontwerp. Exscientia fuseerde in 2024 met het Amerikaanse Recursion Pharmaceuticals, dat AI en grootschalige beeldherkenning van cellen combineert om medicijnkandidaten te screenen.
Schrödinger, een Amerikaans softwarebedrijf met decennialange ervaring in computationele scheikunde, is vooral bekend van zijn FEP+-platform voor nauwkeurige vrije-energieberekeningen en wordt breed gebruikt binnen de farmaceutische industrie. Kleinere, gespecialiseerde spelers zoals Genesis Therapeutics richten zich eveneens op AI-gedreven affiniteitsvoorspelling.
Academisch loopt onderzoek onder meer bij MIT en Stanford University voorop, met publicaties over nieuwe modelarchitecturen die regelmatig ook door commerciële partijen worden opgepikt. Grote farmaceutische bedrijven als Novartis, Eli Lilly, Roche en Pfizer werken inmiddels vrijwel allemaal samen met een of meerdere AI-gedreven onderzoekspartners, in plaats van dit soort modellen volledig zelf te ontwikkelen. Ook Europese universiteiten dragen bij aan fundamenteel onderzoek naar eiwitmodellering, al zijn de grootste commerciële doorbraken tot nu toe vooral afkomstig van Amerikaanse en Britse bedrijven.