Amyloïde plaques: de eiwitklonters achter Alzheimer
Amyloïde plaques zijn kleverige klontjes eiwit die zich tussen hersencellen ophopen. Stel je een afvoerbuis voor die langzaam dichtslibt met kalkaanslag: het water kan er nog wel doorheen, maar steeds moeizamer, tot de doorstroming uiteindelijk vastloopt. Iets vergelijkbaars gebeurt in de hersenen van mensen met de ziekte van Alzheimer, waar deze eiwitresten zich tussen de zenuwcellen ophopen en de communicatie tussen die cellen verstoren.
Het eiwit dat de plaques vormt heet amyloïde-bèta. Het komt van nature in kleine hoeveelheden voor in ieders hersenen en wordt normaal gesproken netjes afgevoerd. Bij Alzheimer lukt die opruiming onvoldoende, waardoor het eiwit samenklontert tot onoplosbare klodders. Deze plaques gelden al meer dan een eeuw als een van de meest kenmerkende kenmerken van de ziekte, en spelen een centrale rol in vrijwel elk medicijn dat de afgelopen decennia tegen Alzheimer is ontwikkeld.
Wat is het precies?
Alles begint bij een groter eiwit dat in het membraan van zenuwcellen zit: het amyloid precursor protein, afgekort APP. Dit eiwit heeft een normale functie in de hersenen, al is die nog niet volledig opgehelderd. Van tijd tot tijd wordt APP door twee knip-enzymen bewerkt: eerst beta-secretase (ook wel BACE1 genoemd) en daarna gamma-secretase. Je kunt deze enzymen zien als een soort moleculaire scharen die een stuk uit het grotere eiwit knippen.
Het resultaat van dat knippen is een kort eiwitfragment: amyloïde-bèta, meestal afgekort tot Aβ. Er bestaan verschillende lengtes van dit fragment, waarvan Aβ40 en Aβ42 de bekendste zijn. Het verschil van twee aminozuren lijkt klein, maar is cruciaal: Aβ42 is stroperiger en klontert veel gemakkelijker samen dan Aβ40. Wanneer Aβ42 zich ophoopt, vormen de losse eiwitmoleculen eerst kleine klontjes en uiteindelijk de grotere, onoplosbare plaques die je onder de microscoop als vlekken tussen de hersencellen ziet.
Het is belangrijk deze plaques niet te verwarren met een ander kenmerk van Alzheimer: de tau-kluwens. Waar amyloïde plaques zich buiten de zenuwcellen vormen, ontstaan tau-kluwens juist binnenin de cel, uit een ander eiwit dat normaal het skelet van de cel ondersteunt. Beide afwijkingen komen vaak samen voor, maar het zijn twee verschillende processen.
In 1992 formuleerden de onderzoekers John Hardy en Gerald Higgins een invloedrijke verklaring die bekend werd als de amyloid cascade hypothese. Hun idee: de ophoping van amyloïde-bèta is de eerste dominosteen in een keten van gebeurtenissen die uiteindelijk leidt tot tau-kluwens, celschade en de geheugenklachten die we kennen als Alzheimer. Deze hypothese heeft decennialang als leidraad gediend voor medicijnonderzoek, al staat ze zoals verderop blijkt niet meer onomstreden overeind.
Wat wil men ermee bereiken?
Onderzoekers bestuderen amyloïde plaques met twee doelen voor ogen: beter diagnosticeren en effectiever behandelen. Op het gebied van diagnose is er veel vooruitgang geboekt. Met speciale PET-scans (een beeldvormingstechniek die met een licht radioactieve tracer laat zien waar in het lichaam een bepaalde stof zit) kunnen artsen tegenwoordig amyloïde plaques zichtbaar maken in de hersenen van levende mensen, jaren voordat er geheugenklachten optreden. Ook bloedtests die specifieke eiwitten meten, winnen terrein als goedkopere en minder belastende manier om amyloïde-activiteit op te sporen.
Het andere doel is behandeling. De gedachte achter veel medicijnontwikkeling is: als amyloïde-ophoping inderdaad de trigger is voor de ziekte, dan zou het verwijderen of voorkomen van die ophoping de ziekte kunnen vertragen of zelfs stoppen. Vooral onderzoekers hopen dat ingrijpen vóórdat er symptomen zijn, bij mensen bij wie via scans al plaques zijn gevonden, het meeste effect zou kunnen hebben. Dat idee wordt nu getest in grote preventiestudies.
Voorbeelden uit de praktijk
Een van de eerste doorbraken kwam in 2004, toen onderzoekers William Klunk en Chester Mathis aan de University of Pittsburgh een stof ontwikkelden die bekend werd als Pittsburgh Compound B, of PiB. Deze stof bindt zich aan amyloïde plaques en maakt ze zichtbaar op een PET-scan, waardoor voor het eerst kon worden vastgesteld hoeveel amyloïde iemand tijdens het leven in de hersenen heeft, in plaats van pas na overlijden bij obductie.
In 2021 kreeg het medicijn aducanumab (merknaam Aduhelm, ontwikkeld door Biogen) een versnelde goedkeuring van de Amerikaanse geneesmiddelenautoriteit FDA. Die beslissing was omstreden, omdat het bewijs voor een werkelijk klinisch voordeel voor patiënten dun was; het medicijn verwijderde wel aantoonbaar amyloïde uit de hersenen, maar het effect op het geheugen was onduidelijk.
Meer overtuigend was de goedkeuring van lecanemab (Leqembi, van Eisai en Biogen) in 2023, gebaseerd op de Clarity AD-studie. Volgens de fabrikant vertraagde het medicijn de cognitieve achteruitgang bij mensen in een vroeg stadium van Alzheimer met enkele tientallen procenten ten opzichte van placebo, een bescheiden maar statistisch aantoonbaar verschil. In 2024 volgde de goedkeuring van donanemab (Kisunla, van Eli Lilly), dat via een vergelijkbaar werkingsmechanisme amyloïde-antilichamen inzet om de plaques op te ruimen.
Een heel ander soort onderzoek speelt zich af in Colombia, waar neuroloog Francisco Lopera van de Universidad de Antioquia al decennialang een grote familie volgt waarin een erfelijke mutatie in het gen PSEN1 ervoor zorgt dat leden vaak al rond hun veertigste Alzheimer krijgen. Dit onderzoek maakt deel uit van het bredere internationale DIAN-netwerk (Dominantly Inherited Alzheimer Network), gecoördineerd vanuit Washington University in St. Louis, dat families met erfelijke, vroege vormen van de ziekte bestudeert om te begrijpen hoe amyloïde-ophoping zich jaren vóór de eerste symptomen al ontwikkelt.
Hoe ver is de techniek?
De amyloid cascade hypothese heeft het onderzoek decennialang gestuurd, maar staat inmiddels ter discussie. Een lastig gegeven is dat sommige mensen op hoge leeftijd overlijden met hersenen vol amyloïde plaques, zonder ooit dementieverschijnselen te hebben gehad, terwijl andere mensen ernstige geheugenklachten hebben met relatief weinig amyloïde. Dat roept de vraag op of amyloïde-ophoping werkelijk de oorzaak is, of eerder een begeleidend verschijnsel van een proces dat door andere factoren wordt aangedreven.
Die twijfel wordt gevoed door een lange reeks mislukte medicijnstudies. Solanezumab (Eli Lilly), bapineuzumab (Pfizer en Janssen), de BACE-remmer verubecestat (Merck) en gantenerumab (Roche), dat in 2022 faalde in fase 3-onderzoek, lieten stuk voor stuk zien dat het verwijderen van amyloïde niet automatisch tot een merkbare verbetering bij patiënten leidt. De recent goedgekeurde middelen lecanemab en donanemab doen het beter: ze verwijderen amyloïde aantoonbaar uit de hersenen en vertragen de achteruitgang enigszins, maar het effect is klein en voor patiënten en families lang niet altijd goed voelbaar in het dagelijks leven. Bovendien brengen deze antilichaamtherapieën een serieuze bijwerking met zich mee die ARIA heet (amyloid-related imaging abnormalities): zwelling of kleine bloedingen in de hersenen, zichtbaar op MRI-scans, die bij een deel van de patiënten optreden en periodieke controle noodzakelijk maken.
Het vertrouwen in bepaalde delen van het onderzoeksveld kreeg in 2022 bovendien een knauw doordat het tijdschrift Science berichtte over mogelijke beeldmanipulatie in een invloedrijk onderzoek uit 2006 naar een amyloïde-variant genaamd Aβ*56, met de naam van onderzoeker Sylvain Lesné eraan verbonden. Dat betekent niet dat de hele amyloïde-hypothese onderuit gaat, maar het onderstreept hoe belangrijk kritische herbeoordeling van eerder onderzoek blijft. Al met al is het veld verdeeld: een deel van de onderzoekers ziet in de nieuwe antilichaammedicijnen het langverwachte bewijs dat amyloïde-verwijdering werkt, terwijl anderen vinden dat de bescheiden effecten juist aantonen dat amyloïde slechts een deel van een complexer ziekteproces is.
Wie werken eraan?
Op de farmaceutische kant zijn Biogen, Eisai en Eli Lilly de bedrijven achter de op dit moment goedgekeurde antilichaammedicijnen, terwijl Roche en zijn dochterbedrijf Genentech eveneens langlopend onderzoek naar amyloïde-gerichte behandelingen voeren. Op academisch vlak speelt Washington University in St. Louis een sleutelrol via het DIAN-netwerk, en heeft de University of Pittsburgh naam gemaakt met de ontwikkeling van amyloïde-PET-beeldvorming. In Nederland is het Alzheimercentrum Amsterdam, onderdeel van Amsterdam UMC, een vooraanstaand onderzoekscentrum dat internationaal meedraait in diagnostiek- en biomarkeronderzoek. Daarnaast zetten overheidsinstanties en patiëntenorganisaties zoals het Amerikaanse National Institute on Aging, de Alzheimer's Association en Alzheimer Nederland zich in voor financiering van onderzoek en voorlichting aan patiënten en families.